冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）是一种异质性前体疾病，会发展为活动性多发性骨髓瘤（MM），患者向活动性MM进展的风险差异很大。因此，历史上临床医生对SMM的治疗方法也各不相同，有些主张早期干预，而另一些则选择主动监测并在进展为活动性MM时进行治疗。
截至2025年11月6日，对于高风险进展为活动性MM的SMM（HR-SMM）患者，尚无获批的治疗方法。本月早些时候，FDA批准了皮下注射（SC）达雷妥尤单抗和透明质酸酶-fihj（Darzalex Faspro），这是一种抗CD38单克隆抗体，用于治疗HR-SMM成人患者——这一决定已经开始将SMM治疗范式转向更早的治疗干预。
在与《靶向肿瘤学》的采访中，Atrium Health Levine癌症研究所血液科的Peter Voorhees医生（同时也是Wake Forest大学医学院癌症医学教授）就支持FDA批准的3期AQUILA试验（NCT03301220）的临床意义、风险分层和治疗的实用见解，以及SMM治疗格局的演变进行了评论。
靶向肿瘤学：AQUILA试验旨在解决SMM治疗格局中的哪些空白？
Peter Voorhees医生： 在AQUILA试验最初开发和启动时，SMM没有明确的标准治疗方案，当然在SMM领域也没有监管批准的治疗方法。我们知道，有一部分SMM患者向活动性疾病进展的风险较高，当我们谈论高风险患者时，我们指的是那些在监测的前2年内至少有50%的可能性发展为活动性MM的患者。因此，存在一个未满足的需求，即我们能否在活动性MM发展之前对这些患者进行干预，并长期改变其疾病轨迹？
在AQUILA之前，有两项重要的随机研究清楚地支持这一研究路径。西班牙骨髓瘤小组进行的3期QUIREDEX研究（NCT00480363）表明，与主动监测相比，使用来那度胺（Revlimid）和地塞米松联合治疗2年与降低进展为活动性MM的风险相关，并且实际上提供了总体生存（OS）优势。由于多种原因——研究设计问题、缺乏高级成像等——该研究未获得监管批准，但它为在这个患者群体中进行干预奠定了基础。
然后是Emory大学Sagar Lonial领导的3期ECOG研究（NCT01169337），该研究观察了SMM患者使用无类固醇的来那度胺单药治疗与主动监测的对比。该研究也表明，接受来那度胺治疗的患者向活动性MM进展的时间延迟，而那些向活动性MM进展风险较高的患者——即HR-SMM患者——似乎获益最大。
您能否简要总结该试验的关键疗效发现？
AQUILA是一项研究，评估了CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗（皮下注射）与主动监测对SMM高风险进展为活动性MM患者的对比。分配到实验组的患者接受了为期3年的达雷妥尤单抗单药治疗，而主动监测组的患者则按照标准方案进行监测。我要指出的是，在研究中，骨髓瘤实验室检查每12周进行一次，直到疾病进展。患者每年进行一次高级成像检查并进行中央审查，骨髓检查至少每2年进行一次。因此，无论分配到哪一组，这些患者都得到了非常密切的随访。
研究的主要终点是无进展生存期（PFS），我想明确的是，这不是生化PFS；这是根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）SLiM-CRAB标准确定的进展为活动性MM的PFS。其他次要终点包括总体缓解率、活动性MM的一线治疗时间、活动性MM一线治疗的PFS或PFS2，以及OS。
关于主要终点，重要的是，达雷妥尤单抗单药治疗降低了SMM通过SLiM-CRAB标准进展为活动性MM的风险。风险比（HR）为0.49，因此您可以看到死亡或进展为活动性MM的风险降低了51%。我们观察了研究两组中进展的性质——无论是通过CRAB标准还是SLiM标准，进展率都有所降低，并且具有高度统计学意义。当我们观察各种不同组别——无论年龄、细胞遗传学、体能状态——分配到达雷妥尤单抗单药治疗的患者PFS都有明显改善。
自本研究构想以来，HR-SMM的定义已经改变，我们现在使用的是IMWG 20/20标准，也就是人们常说的20/2/20标准。我们观察了通过这一更现代指标符合HR-SMM标准的患者，发现PFS的HR为0.36，因此定义更为严格。HR-SMM患者似乎获得了最大程度的PFS获益。
当我们观察MM的一线治疗时间时，对于主动监测组的患者，活动性骨髓瘤治疗开始的中位时间为50个月，而达雷妥尤单抗组尚未达到。人们非常关注在冒烟阶段应用达雷妥尤单抗是否会潜在影响后续治疗线的疗效。因此，我们想观察接受活动性MM治疗患者的PFS。我们发现达雷妥尤单抗组的PFS2优于主动监测组。5年后，86%的达雷妥尤单抗患者存活且无进展，而主动监测组为78%。
由于事件数量不足，目前尚未进行OS的正式分析，但为了确保达雷妥尤单抗单药治疗在PFS主要分析时的安全性，已经检查了OS。5年后，达雷妥尤单抗组93%的患者存活，而主动监测组为87%；HR为0.52，因此随着时间的推移，结果将非常有趣。
新批准的皮下注射（SC）制剂与静脉注射（IV）达雷妥尤单抗（Darzalex）相比，其物流优势有多显著？
我认为，在SC给药没有物流障碍的世界许多地区，皮下注射达雷妥尤单抗已经很大程度上取代了静脉注射达雷妥尤单抗。我认为在美国，所有情况下使用的达雷妥尤单抗绝大多数都是皮下注射，这对患者来说是一个显著的益处。因此，当然，能够接受皮下注射比静脉注射版本更容易被患者接受。
考虑到该制剂适用于HR-SMM患者，需要采取哪些步骤来确保患者风险分层的准确性和一致性？
正如我之前提到的，HR-SMM的定义随着时间的推移而变化，未来肯定还会再次改变。目前，我们使用20/2/20标准来确定高风险疾病。如果您的骨髓空间受骨髓瘤累及超过20%，得1分。如果您的M峰大于每分升2克，得1分。如果您的受影响/未受影响血清游离轻链比大于20，得1分。如果您得分为0分，则为低风险；得1分，为中风险；得2-3分，为高风险，而高风险组患者进展为活动性MM的风险约为50%。这一标准已经由IMWG和2020年发表的一项最新回顾性队列研究验证。
虽然AQUILA研究的标准比这更广泛，但我认为我们需要将今天对SMM的了解应用到结果中。我建议任何通过20/2/20标准符合HR-SMM标准的患者都应与其血液肿瘤科医生讨论接受达雷妥尤单抗单药治疗的风险-获益。
您如何在实际病例中使用这种制剂？
我认为，该疗法在实际应用中的"低垂果实"可能是年长、体弱的患者，或无论年龄如何，患有多种合并症的患者，这些患者有HR-SMM，并且可能难以耐受MM的三药或四药诱导治疗。在这种情况下，应用达雷妥尤单抗单药治疗（从不良反应角度来看相当容易给药）可能会延迟或可能消除接受MM的3-4种药物诱导治疗的需要。我认为这是获益最多的患者群体，但同样，我认为如今任何符合HR-SMM标准的患者都应该讨论达雷妥尤单抗单药治疗与主动监测的问题。
展望未来，您如何看待这一批准对HR-SMM治疗格局的影响？
我认为这为未来的研究奠定了基础。人们对这一患者群体的传统骨髓瘤疗法非常感兴趣。例如，ECOG正在研究HR-SMM患者使用来那度胺和地塞米松与达雷妥尤单抗、来那度胺和地塞米松的对比。T细胞重定向疗法，包括特异性抗体和CAR T细胞疗法，正在这一领域进行探索。
目前有很多事情在进行，所以这真的只是开始。我认为，随着越来越多的HR-SMM患者接受治疗，确保他们不会被排除在活动性MM的临床试验之外将变得非常重要。换句话说，如果一位接受过SMM治疗的患者后来发展为活动性疾病，这些患者不应被视为不符合参与活动性MM一线研究的资格。
参考文献
- Abdallah NH, Lakshman A, Kumar SK, et al. 冒烟型多发性骨髓瘤的进展模式：406例患者研究. Blood Cancer J. 2024;14(1).
- FDA批准达雷妥尤单抗和透明质酸酶-fihj用于高风险冒烟型多发性骨髓瘤. US FDA. 2025年11月6日.
- DARZALEX FASPRO®是美国FDA批准的首个且唯一一个用于高风险冒烟型多发性骨髓瘤患者的治疗方法. 2025年11月6日.
【全文结束】
