摘要
儿童期风险因素暴露与心血管疾病的早期发生相关，并与新发高血压聚集。本研究调查了前青春期儿童的心血管风险因素模式（根据血压状态分层）及其与大血管和微血管测量指标的关联。我们纳入了来自ExAMIN Youth SA研究的1043名5-9岁儿童。测量指标包括人体测量学参数、心肺适能、饮食摄入、诊室血压、中心脉搏波速度（PWV）、中央视网膜动脉等效值（CRAE）、静脉等效值（CRVE）及其比值（AVR），并通过探索性因子分析识别因素模式。我们确定了三种因子模式评分（FPS）。FPS1（薯片、糖果、快餐以及饼干/蛋糕）和FPS2（水果、肉类、牛奶和社会经济地位）在正常血压组和新发高血压组中均被识别，但水果在新发高血压组中缺失，而快餐在正常血压组中缺失。仅在正常血压组中观察到以BMI、舒张压和收缩压为特征的FPS3。在正常血压组中，PWV与FPS3相关（β = 0.372，p < 0.001），而在新发高血压组中则与FPS2相关（β = 0.197，p = 0.045）。CRAE（β = -0.224，p = 0.001）和AVR（β = -0.26，p < 0.001）在正常血压组中与FPS3呈负相关，但在新发高血压组中则与FPS1相关（CRAE：β = -0.343，p < 0.001；AVR：β = -0.274，p < 0.001）。CRVE在正常血压组中与FPS3呈正相关（β = 0.194，p = 0.002）。儿童期暴露于不健康饮食模式会损害血管健康，尤其是在新发高血压背景下，这一影响早在五岁时就开始显现。
引言
心血管疾病（CVD）仍是全球发病率和过早死亡的主要原因，高血压是CVD的主要风险因素[1]。儿童原发性高血压的患病率显著增加[2]。最近的一项荟萃分析报告称，非洲18岁以下儿童和青少年中血压升高患病率达22%[2]。高血压的早期发生与日后生活中的CVD相关。一项研究[3]报告了儿童期风险因素（如血压升高、肥胖和高胆固醇）与47岁前发生致命性和非致命性心脏事件的关联。这些发现强调了早期解决可改变风险因素以预防CVD进展和成年早期不良结局的迫切需要。
可改变的风险因素（如肥胖和不健康饮食摄入）共同导致CVD负担[4]。这些风险因素在儿童期就已存在[5]，可能导致儿童大血管和微血管健康的早期恶化[6, 7]。此类血管变化与血压升高相关，可能导致早发性心血管疾病。
脉搏波速度（PWV）和视网膜血管口径（CRAE：中央视网膜动脉等效值；CRVE：中央视网膜静脉等效值及其比值，AVR：动静脉比）等靶器官损伤标志物已被证明对成人的心血管事件具有预测价值[8, 9]。在儿童中使用这些标志物可能有助于我们了解早期年龄CVD发展涉及的早期机制。在儿童中，肥胖和较低的心肺适能与较高的PWV、较宽的CRVE、较小的CRAE和较低的AVR相关[10, 11, 12]，但尚无研究探索包括BMI和身体活动在内的综合风险因素簇与血压状态和靶器官损伤标志物的关系。尽管风险因素对高血压的个体影响已广为人知，但儿童血压升高很少孤立存在，风险因素簇对大血管和微血管的综合影响仍研究不足[11]。本研究旨在识别南非小学年龄儿童中按血压状态分层的风险因素模式及其与血管健康标志物的关联。
方法
研究设计与参与者
运动、动脉调节和南非青少年营养（ExAMIN Youth SA）研究是一项多学科观察性队列和分析研究，旨在更好地理解与儿童早期心血管改变起源相关的复杂机制[12]。在此分析中，我们纳入了基线评估的1103名参与者中的1043名[13]。共37名参与者因数据缺失被排除，23名属于其他种族。参与者从南非西北省的公立小学招募。
基本程序
详细的研究程序已在ExAMIN Youth SA方案论文中发表[12]。简言之，所有符合条件的儿童收到一份带回家给父母或监护人的信息信。参与完全自愿；儿童或父母均无义务参与。在家庭有机会提问并获得有关研究目标和程序的完整信息后，通过结构化同意过程寻求家长许可。仅包括完成家长同意书和儿童同意书的儿童。已获得学校批准在其场所进行研究。
除身体测量外，父母或监护人完成了一份问卷，收集有关儿童年龄、性别和父母教育的信息。问卷还包括社会经济和健康相关变量项目。社会经济地位（SES）使用从家庭收入、父母教育水平和就业状况派生的复合平均分进行量化，分数越高表示SES越高。
人体测量和心肺适能测量
本研究中的所有人体测量均按照国际运动人体测量学促进协会的标准确定[14]。使用Seca 813数字秤测量体重，精确到0.1千克，并使用Seca 213测高仪（英国伯明翰）测量身高，精确到1毫米，带垂直面板。根据世界卫生组织的AnthroPlus软件，使用5-19岁儿童的儿童生长参考标准计算年龄调整的性别特异性身体质量指数（BMI z分数）[15]。心肺适能（CRF）通过20米往返跑测试客观评估最大有氧能力，在标准化5分钟热身后进行[16]。完成的"阶段"数量（1阶段≈1分钟）以0.5阶段的精度计算[14]。该测试在学校时间上午进行，不在冬季进行。CRF记录为完成的往返次数。
心血管测量
血压
使用经过验证的自动振荡法儿科血压监测器Omron HBP-1100-E，（OMRON Healthcare Co., Ltd. 京都，日本）确定所有参与者的诊室血压和心率。在血压测量前，要求参与者背部支撑放松坐3-5分钟，右臂水平支撑，双脚着地，肘窝与心脏水平。
血压测量按照2017年美国儿科学会儿童和青少年高血压筛查和管理临床实践指南[18]的标准程序进行。使用适当尺寸的袖带在右臂上进行测量。血压以一分钟间隔测量五次，分析中使用方差最小的三次读数的平均值[19]。我们根据正常血压范围（<年龄、身高和性别的第90百分位）和新发高血压（≥年龄、性别和身高的第90百分位或>120/80 mmHg）对儿童进行分组。
脉搏波速度
使用经过验证的振荡法Mobil-O-Graph监测器以及HMS Client-Server软件包版本4.7.1（I.E.M. GmbH，德国）非侵入性地进行脉搏波分析[20]。这些监测器被编程为使用与参与者右臂适当尺寸的袖带重复进行脉搏波分析，同时处于坐姿。通过此方法确定主动脉PWV[12]。
视网膜血管
使用连接到眼底相机（Topcon TRC NW8）的静态视网膜血管分析仪（SVA-T，Imedos Systems GmbH，耶拿，德国）捕获非侵入性和非散瞳的视盘中心视网膜眼底图像。每个儿童的右眼以45度角拍摄两张图像。血管分析（Visualis 2.80，Imedos Systems GmbH，耶拿，德国）半自动进行，选择从视盘边缘延伸0.5-1个视盘直径的视网膜动脉和静脉。通过Parr-Hubbard公式对血管直径取平均值获得CRAE和CRVE，然后确定动静脉比（CRAE/CRVE）[21]。使用右眼两张图像的平均值计算CRAE和CRVE。血管直径以测量单位表示，其中1 mu等于Gullstrand正常眼模型中的1 μm。
食物摄入调查
开发并验证了具有面效度的食物频率问卷[22]，以收集南非学龄儿童通常食用的食物的饮食数据。食物摄入调查包括四种健康食物组（蔬菜、水果以及鱼/肉/禽/蛋/奶），以及六种不健康食物组（冷饮、糖果、含糖热饮、蛋糕、快餐和咸味零食[23]），基于世界卫生组织全球基于学校的学童健康调查[12]。
统计分析
使用IBM® SPSS® Statistics 30版软件（IBM公司；美国纽约阿蒙克）进行统计分析，使用GraphPad Prism v5.03制作图表。通过视觉检查（QQ图）测试所有变量的正态性。正态分布的数据表示为均值±标准差，而非正态分布的变量表示为均值秩和。使用卡方检验比较二分变量的比例。我们使用独立t检验比较组间均值，而食物组数据使用Mann-Whitney U检验。
使用SPSS的降维功能进行因子分析以识别风险因素模式。使用主成分分析，并保留特征值>1.5的因子。使用Oblimin旋转方法获得独立因子。使用≥0.5的因子载荷来解释统计软件自动计算并在进一步分析中使用的因子模式。进行Pearson和偏相关分析（调整年龄、性别、种族，PWV额外调整心率和平均动脉压），以确定PWV、CRAE、CRVE和AVR与正常血压组和新发高血压组中每个心血管风险因素模式的关联。
进行多元回归分析，以测试PWV、CRAE、CRVE和AVR与正常血压组和新发高血压组中每个心血管风险因素模式的独立关联。模型中考虑进入的协变量包括年龄、性别和种族，此外，以PWV为因变量时，还包括平均动脉压和心率。
结果
研究组特征
表1显示了按血压范围分层的研究组特征。两组之间的性别、年龄和种族分布相似（所有p > 0.05）。新发高血压儿童的人体测量值、血压和心率均高于正常血压组（所有p < 0.001）。新发高血压组的儿童PWV平均值高于正常血压组（p < 0.001）。新发高血压组的CRAE较窄且AVR较低（均p < 0.001），而两组之间的CRVE和饮食摄入未观察到差异。
表1 按血压类别分层的研究人群特征
因子分析
表2包含在正常血压组和新发高血压组中进行的探索性因子分析得出的因子模式评分（FPS）。该分析在正常血压组和新发高血压组中确定了两个相似的模式。仅在正常血压组中识别出第三种模式。第一因子模式评分（FPS1）包括薯片、糖果、饼干/蛋糕和快餐（后者仅在新发高血压组中）；FPS2包括水果（仅在正常血压组中）、肉类、牛奶和社会经济评分；FPS3包括收缩压、舒张压和BMI z分数（图1）。
表2 在正常血压和新发高血压儿童中识别的因子模式
图1：正常血压和新发高血压组中食物模式评分的探索性因子分析及其与血管测量的关联
*水果仅出现在正常血压组的FPS2中。
双变量和部分调整相关性
我们在正常血压（补充表1）和新发高血压组（补充表2）中进行了PWV和视网膜标志物与每个FPS的双变量相关性。我们还在正常血压和新发高血压儿童中进行了饮食成分、血压、BMI和血管测量之间的额外相关性分析（补充表3-6）。
在正常血压组中，PWV与FPS3相关（r = 0.415；p < 0.001），AVR与FPS2（r = 0.158，p = 0.028）和FPS3（r = -0.142；p = 0.048）相关。在调整年龄、性别和种族后（表3），我们确认PWV与FPS3呈正相关（r = 0.350；p < 0.001），而AVR与FPS3呈负相关（r = -0.263；p < 0.001）。此外，还观察到CRVE与FPS2呈正相关（r = 0.193；p = 0.008），CRAE与FPS3呈负相关（r = -0.152；p = 0.0036）。
表3 正常血压儿童PWV和视网膜标志物与因子模式评分的部分相关性
在新发高血压组中，PWV与FPS2呈正相关（r = -0.261；p = 0.009）。CRAE（r = -0.313，p = 0.001）和AVR（r = -0.356；p < 0.001）均与FPS1呈负相关，而CRVE与FPS2呈负相关（r = -0.384；p < 0.001）。在调整年龄、性别和种族后（PWV额外调整MAP和HR）（表4），我们确认了AVR（r = -0.343；p < 0.001）和CRAE（r = -0.331；p = 0.001）与FPS1的相关性。PWV与FPS2呈正相关（r = 0.225，p = 0.029）。
表4 新发高血压儿童PWV和视网膜标志物与因子模式评分的部分相关性
多元线性回归分析
我们使用向后消除法进行多元回归分析，以确定大血管和微血管测量与风险因素模式评分之间的关联（图2a-h，补充表7-10）。在正常血压组中，PWV与FPS3相关（图2a）（adj. R2 = 0.174，β = 0.372，p < 0.001），而在新发高血压组中则与FPS2相关（图2b）（adj. R2 = 0.178，β = 0.197，p = 0.045）。在正常血压组中，CRAE与FPS3相关（图2c）（adj. R2 = 0.293，β = -0.224，p = 0.001），而在新发高血压组中则与FPS1相关（图2d）（adj. R2 = 0.269，β = -0.329，p < 0.001）。仅在正常血压组中，CRVE与FPS3相关（图2e）（adj. R2 = 0.359，β = 0.194，p = 0.002），而在新发高血压组中与FPS1或FPS2无关联（图2f）。在正常血压组中，AVR与FPS3相关（图2g）（adj. R2 = 0.158，β = -0.274，p < 0.001），而在新发高血压组中则与FPS1相关（图2h）（adj. R2 = 0.22，β = -0.321，p = 0.008）。
图2：正常血压和新发高血压组中脉搏波速度和视网膜标志物与因子模式评分的关联
面板a-h表示每个血压组和主要因变量特定的每个独立模型。PWV脉搏波速度，CRAE中央视网膜动脉等效值，CRVE中央视网膜静脉等效值，AVR动静脉比，BP血压，SES社会经济地位，BMI z分数身体质量指数Z分数。
讨论
本研究基于血压状态识别了心血管风险因素模式，并检查了5-9岁儿童中大血管和微血管测量与所识别风险因素模式评分的关联。我们观察到，在新发高血压儿童中，微血管和大血管健康测量指标均与包含高度加工和快餐（薯片、糖果、饼干/蛋糕）以及肉类、牛奶和社会经济地位的食物模式呈不良关联。心肺适能被考虑进入因子分析，但未显著加载到任何衍生模式上，表明它对我们队列中观察到的风险因素聚集没有实质性贡献。
在新发高血压组中，识别的两种食物模式评分反映了不同但互补的饮食摄入模式。FPS1包括薯片、糖果、快餐（新发高血压组）和蛋糕/饼干，代表高度加工、能量密集型食物的模式，富含添加糖、饱和脂肪和盐。该模式与较窄的CRAE和较低的AVR显著相关，这些是不良微血管健康的标志[24]。FPS2捕捉了肉类和乳制品的影响，这些在具有更大经济能力获取这些食物的较高SES群体中很常见[25]。值得注意的是，FPS2与PWV增加显著相关，表明与动脉硬度增加相关[26]。这反映了肉类和乳制品中添加盐、糖和饱和脂肪的贡献，以及SES在塑造食物获取方面的作用。值得注意的是，水果在新发高血压组的任何FPS中都不是一部分，限制了该亚组中对血管结局的保护性饮食影响。综合这些发现表明，虽然两种FPS都以加工食品消费为特征，但SES的影响在大动脉硬度上似乎更为明显，可能通过使人们能够获取不利但负担得起的食物来实现。
此外，我们发现CRAE和AVR与FPS1呈负相关，表明大量食用高度加工食品的儿童视网膜动脉较窄。这与先前将高碳水化合物和含糖软饮料水平与儿童较窄视网膜动脉联系起来的研究一致[27]。研究表明，这些高度加工的精制糖食品导致视网膜动脉变窄的可能机制与对升高血糖水平的代谢反应有关。一种关键抗氧化剂谷氨酸半胱氨酸连接酶被动员并转移以代谢血液中多余的葡萄糖[28]。这导致可用于对抗氧化应激的抗氧化剂可用性降低，而活性氧水平增加。因此，活性氧增加导致血管收缩和随后的小动脉变窄以及血压升高[29, 30]。富含反式脂肪、糖和盐的不健康饮食模式也可能导致全身炎症和肥胖[31, 32]。这与先前研究发现一致，该研究还发现较窄的小动脉与肥胖和血压升高相关，表明早期CVD发展[33]。在我们的儿童样本中观察到的视网膜小动脉变窄尤其令人担忧，因为它是与可改变风险因素强相关的血管功能障碍的早期指标[34]。
在正常血压组中，我们观察到PWV和AVR均与FPS3呈正相关，FPS3包括收缩压、舒张压和BMI。此外，CRAE和AVR均与FPS3呈负相关。这些关联在正常血压背景下似乎是生理上可行的，其中PWV的主要成分是血压[13, 24]。同样，对于微血管测量，已知较高的血压会导致视网膜小动脉变窄。平均BMI z分数和BIA衍生的脂肪质量指数数据（补充表11）均表明我们样本中不存在广泛的多余脂肪。然而，与PWV的正相关表明，即使是略高的水平，BMI的变化仍可能影响动脉结构和功能。这表明血压水平低于临床关注水平的儿童表现出血压和身体成分对血管健康维持的生理动态。
我们的研究结果表明，不健康饮食和SES的综合效应仅在新发高血压儿童中观察到，而在正常血压组中未观察到。这表明这些因素在高血压发展中特别相关，表明该组需要更健康的饮食选择。在正常血压儿童中，传统风险因素（如遗传易感性、出生体重、血压和脂肪过多）主要驱动大血管和微血管改变[35]。然而，在我们研究中患有新发高血压的儿童中，可改变因素，特别是不健康的饮食摄入，似乎在早期血管损害中起更主导作用。PWV、CRAE和AVR与不健康饮食摄入以及有时与SES的观察到的关联表明，不良营养，加上社会经济差异，可能会加速新发高血压儿童的血管功能障碍，早在五岁时就开始。我们的观察表明，有必要进一步研究健康饮食模式（如水果）对这一人群和背景中血管健康的潜在保护作用。
本研究有优点和局限性需要报告。本文报告了仅使用ExAMIN Youth SA研究基线数据的横断面分析，这是一项前瞻性队列研究[36]。虽然这使我们能够探索饮食摄入模式、血管测量和血压状态之间的关联，但分析的横断面性质限制了我们建立因果关系的能力。此外，我们从南非西北省城市地区的公立学校招募儿童，这可能无法反映整个国家的社会人口特征。尽管存在这些局限性，本研究使用静态视网膜血管分析仪非侵入性地观察儿童视网膜微血管的健康状况，不适感最小。据我们所知，这是第一项评估大血管和微血管健康测量与综合风险因素模式以确定9岁以下儿童新发高血压风险的可改变贡献者的研究。
我们的研究结果强调了从早期开始对儿童进行血压筛查的重要性，因为患有新发高血压的儿童似乎更容易受到不良饮食的综合影响。这使得有针对性的生活方式干预成为可能，特别是可以减轻风险的饮食改变。我们建议促进更健康的饮食摄入模式，同时进行营养教育，并改善获取营养食物的途径。针对饮食习惯的早期干预策略对于打破可能延续到成年的儿童心血管疾病发病周期至关重要。
结论
我们的研究建立了在新发高血压儿童中，频繁食用高快餐、肉类和牛奶的饮食以及家庭社会经济因素与微血管和大血管健康受损之间的显著关联。
摘要
有关该主题的已知信息
- 儿童期早期暴露于心血管风险因素（如肥胖、血压升高和不健康饮食模式）与儿童不良血管变化相关。
- 视网膜血管直径和脉搏波速度是血管功能障碍的有效早期标志物，可预测未来心血管疾病。
- 社会经济地位是饮食行为的关键决定因素，进而影响从年轻时开始的心血管风险轨迹。
本研究的贡献
- 根据血压状态，不同的饮食摄入模式和社会经济因素与儿童大血管和微血管改变不同地相关。
- 在新发高血压儿童中，不健康饮食模式与血管功能障碍显示出更强的关联，表现为小动脉直径变窄和动脉硬度增加。
- 研究结果强调了早期筛查和有针对性的饮食干预以减轻血管损害和降低长期心血管风险的重要性。
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