2021年9月24日，最新一期《Drug Discovery Today》杂志发表了一篇题为《领先制药公司的研发效率——20年分析》的论文，分析了14家全球领先药物研发企业的研发数据，揭示了药物研发投入与产出的一些规律，对行业颇具启示。
本文回顾了14家主要制药公司1999年至2018年的财务数据、270个新分子实体（NME）以及超过16万项数据；分析显示，过去20年中：
40%的新分子实体（NME）源自专利研究，41%来自并购，19%来自药物许可：这表明外部创新在制药行业中的重要角色；
研发投入与研发产出之间存在近似线性关系：公司研发投入越多，其在NME数量和出版物累积影响因子方面的产出就越高；
制药公司平均需要16,315名研发人员才能产生25个NME；模型分析表明，研发产出每增加5个NME，就需要额外增加3,039名研发人员，而接下来的5个NME则需要额外增加2,570名研发人员。
制药行业高度依赖创新增长。在整个行业中，高昂的研发支出和风险要求高效利用研发资源，以开发尽可能多有意义的新分子实体，从而使公司保持创新力和竞争力。
通常，研发效率通过将研发投入（成本或人数）除以研发产出（通常以NME批准数量表示）来衡量，或者使用科学出版物数量和专利申请数量来衡量研发产出。
近几十年来，制药研发的挑战和复杂性导致制药行业研发效率下降，这被称为“Eroom定律”。在此背景下，我们对14家主要制药公司进行了定性和定量比较分析，以确定研发效率的成功因素。
数据来源
数据集包括1999年至2018年20家主要制药公司（按2018年药品总销售额确定）的财务、药品产出和出版物数据（表1）。由于商业模式不同且数据集不均匀，强生、拜耳、艾伯维、默克KGaA、梯瓦和艾尔建等6家公司被排除在外。
表1：主要制药公司关键研发指标（1999-2018年）
研发费用与新药批准
1999年至2018年，14家主要制药公司的研发投资绝对值稳步增长，从1999年的492亿美元增至2008年的871亿美元。以占收入百分比（即研发率）表示，从1999年的14%增长到2018年的19%。
14家领先制药公司推出了整个行业批准的602个NME中的270个（45%）。在过去20年中至少有4年，所有14家公司中有7至9家获得了批准，这表明一些公司的研发产出持续低迷。
新分子实体（NME）最重要的来源（图1a）是专利研究（40%）、并购活动（41%）和药物许可（19%），表明外部创新在行业中的重要性。关于三种创新来源的相对贡献，四家公司的数据显示出不同的研发模式（图1b）：辉瑞和罗氏分别有73%和86%的NME来自收购或许可；而百时美施贵宝和诺华的大部分NME（分别为71%和65%）是自主研发的。
图1：报告期内主要制药公司新分子实体（NME）来源
1999年至2018年：（a）14家主要公司；（b）个别公司。
科学出版物
1999年至2018年，14家领先制药公司共发表了167,138篇科学论文。按数量计算，辉瑞、葛兰素史克和默克公司的发表数量最多（分别为22,727篇、24,564篇和19,079篇）。
按平均影响因子排序，前三名公司是基因泰克（7.47）、吉利德（7.06）和安进（6.19）。累积影响因子（即平均影响因子乘以发表数量）最高的三家公司是葛兰素史克（104,047）、辉瑞（101,825）和罗氏（95,603）（表2）。
NME批准与科学出版物效率
我们发现研发支出与产出参数之间存在近似线性关系。过去20年中，公司在研发上投入越多，其产出（以批准的NME或累积影响因子表示）就越高。
辉瑞、默克公司、诺华、葛兰素史克和吉利德科学在NME产出方面均优于同行，表明它们的研发资源得到了有效利用。图2中趋势线上方的公司似乎比下方的公司表现更好。
诺华和葛兰素史克的大部分NME来自专利项目，进一步巩固了其作为研发引擎的形象，而辉瑞、默克公司和吉利德科技似乎有效利用了其密集的并购和许可活动。
图2：根据（a）NME数量和（b）累积影响因子估算的研发效率回归
研发规模与效率
研发人员数量通常对研发成本影响最大，我们将批准的NME数量与平均员工数相关联（图3），发现制药公司平均需要16,315名研发人员才能产生25个NME；每增加5个NME产出需要额外3,039名研发人员，而接下来的5个NME则需要额外2,570名研发人员。
这表明确实存在经济研发规模：制药公司可以从大型研发设施中受益。辉瑞、默克公司、诺华、葛兰素史克和吉利德科学似乎比同行更有效地利用了研发规模。研发效率提高的可能原因包括：资本成本较低、投资组合多样性更大、研发技术利用更好、隐性知识汇聚、从过去成功中学习、数据所有权更大、真实数据获取更佳等。
2021年全球新药批准数量将达到历史最高
新药研发是一个高投入、长周期、高风险、高回报的高技术产业，通常分为五个阶段：研究计划制定与新化合物制备、药物临床前研究、药物临床研究、药物申请与批准、新药监测。
新药研发是全球制药行业发展的重要驱动力，对人类健康和生命安全具有重要意义。自21世纪以来，制药公司不断增加药物研发投入。据统计，2001年至2019年，全球在研究新药数量保持稳步增长。2001年全球在研究新药数量为5,995个，到2019年增至16,181个，是2001年的2.7倍。随着新冠疫情的爆发，制药行业受到鼓舞。中国商业产业研究院预测，2021年全球在研究新药数量将达到17,734个。
此外，美国FDA加快了药品审评速度，使制药公司有望享受药品上市后的回报，也推动了制药公司研发投入的积极性。根据FDA新药批准年度报告，2001年至2010年美国FDA每年批准的新药数量保持相对稳定，而近年美国FDA批准的新药数量快速增长。2020年共批准67个创新药，其中包括51个新分子实体（NME），创历史新高。
近年来，国际上发布了一系列创新药领域的支持政策，如化学药品注册分类改革、上市许可持有人制度试点、创新药优先审评、专利补偿、药品试验数据保护等。新药研发的政策障碍加速了新药研发步伐。创新药和创新技术已成为产业资本追逐的热点，许多新药研发公司上市，为新药研发提供了重要的资本支持。
创新创造熊彼特租金，中国进入创新药时代
需求弹性小，创新药带来投资回报。制药行业是一个融合多学科前沿科研进展和先进技术的行业。自2008年全球金融危机爆发以来，世界经济增长持续放缓，但制药行业保持了稳定的资本投入。辉瑞、诺华、默克等全球前十大制药公司的研发占比始终保持在20%左右。
尽管面临高昂的创新成本，但由于特定药物需求弹性低且定价销售高，这些大型制药公司的投入与回报成正比。正是对创新的高度重视，使制药巨头凭借产品竞争力获得熊彼特租金，进而带来投资回报。
全球创新药进入新时代，中国虽起步晚但势头强劲。世界现代制药业起源于19世纪中叶，当时的制药巨头还是化工厂和染料厂。此后，合成化学和药理学的应用使制药业突飞猛进。
20世纪初至20世纪70年代是制药业的繁荣时期。随后，人类生化过程理论不断发展，生物技术成为制药业不可或缺的重要组成部分。安进和基因泰克等生物技术公司成为新巨头。最近，生物医学逐步转变为数据密集型科学，推动医疗向基因治疗、精准医学和个性化医学等新药范式发展。
中国制药业发展相对较晚，过去中国市场被仿制药占据。近年来，制药行业掀起创新浪潮，资本向创新倾斜。目前，中国第一代创新药主要以“快速跟进”为基础；部分公司在原研基础上通过拓展新适应症和联合疗法取得成果，进入创新2.0；领先公司开始探索新靶点，开展原始创新，引领中国进入创新3.0时代。
制药行业迭代加速，新赛道不断涌现，结构性变化突出。过去20年，以基因工程和细胞工程为代表的现代生物技术快速发展，人类基因组计划等重大技术取得突破。作为最传统的药物范式，化学药已有100多年历史，代表性药物阿司匹林于1899年上市。
经过百年的发展和探索，许多疾病化学药无法制成药物。重组基因工程药物于1982年上市，开创了生物大分子药物时代，带来了过去40年一些最重要的药物，如重组人胰岛素、肿瘤免疫治疗药物PD-1，以及现在的“药王”修美乐等。
随着化学药和生物大分子药物的内部迭代，基因治疗时代已经开启，中国与世界同步。延伸药物研发进展的时间维度，化学药和生物大分子药物仍可通过新药发现、构建等技术开发新药，但站在今天展望未来10年，基因和细胞治疗将崭露头角。
以2017年美国FDA批准两款CAR-T产品为代表，基因治疗时代已经到来。2020年mRNA新冠疫苗的诞生也是新药范式的商业化里程碑。根据现有临床试验进展和成功率的估计，FDA将从2025年开始每年批准10至20种基因和细胞疗法。在这一领域，中国公司与世界几乎同步发展，为中国公司进入全球创新药市场留下了绝佳的窗口期。
结论与展望
分析结果表明，所评估的14家领先制药公司的研发效率在过去20年中似乎有所下降；然而，这14家制药公司仍以新化合物实体占据市场一半份额，显示出这些公司20年来在行业中的主导地位。而且它们很大一部分NME是通过并购和许可获得的，表明大型制药公司越来越依赖外部创新。
我们的分析揭示，较高的研发投资与较高的研发产出相关；拥有超过14,000名研发人员的公司能够产生比线性函数预测更高的研发产出。我们对领先制药公司20年研发效率的分析表明，制药研发中存在“规模效应”：大型研发机构受益于其规模而提高产出，往往比小型公司更高效、更具竞争力。
最后，顶级公司有能力通过大型并购交易或长期资金成为大型高效的研发组织。第三梯队的小型公司通常研发预算和规模有限，需要采取能够保持竞争力的策略。中型制药公司有机会利用规模与行业最大公司竞争，它们具有快速适应市场趋势的敏捷性和灵活性，从而充分受益于研发机会。同时，它们也避免了某些领先制药公司为保持竞争力而必须承担的并购高战略风险。
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