数百万从COVID-19初期阶段康复的人仍持续遭受神经疼痛、疲劳和认知问题的折磨。一项新的学术综述提出，一种特定类型的过度活跃免疫细胞可能是导致这种持续性神经损伤的元凶。这些发现发表在《神经病理学与实验神经病学杂志》上。
长新冠（正式名称为SARS-CoV-2感染后急性后遗症）仍然是一个广泛的公共卫生问题。全球估计显示，该病症影响超过6000万人。一项回顾了超过200万例确诊COVID-19病例的大型元分析估计，全球患病率接近36%。另一项针对超过48万人的大规模样本回顾发现，超过一半的康复者至少有一种持续症状超过一年。
尽管数字如此之高，长新冠的潜在生物学机制尚未被完全理解。患者报告涉及多个器官系统的各种症状。这些症状通常包括极度疲劳、脑雾和呼吸急促。
长新冠的一个显著特征是神经病变，这是外周神经系统损伤或功能障碍的总称。外周神经连接大脑和脊髓与身体其他部位。多项观察性研究的数据表明，高达59%的长新冠患者显示出小纤维神经病变的迹象。
小纤维神经病变特别影响皮肤和器官中微小的无髓鞘神经末梢。这些纤维传递疼痛和温度感觉。当受损时，它们通常会导致四肢灼痛、麻木和刺痛。
常规神经传导研究往往无法检测到这种特定类型的损伤。标准医学检查主要评估负责主要肌肉运动和粗大感觉的大型有髓鞘神经纤维。由于标准诊断工具容易遗漏小神经纤维的损伤，长新冠神经病变的患病率在疫情早期很可能被低估。
这些小神经还帮助控制自主神经系统，该系统管理心率和消化等无意识的身体功能。自主神经功能障碍在长新冠患者中经常观察到。许多人出现姿势性直立性心动过速综合征，即在站立时心跳不受控制地加速。
Zachary L. Morcos和Theoharis C. Theoharides——隶属于诺瓦东南大学和塔夫茨大学的研究人员——试图探索连接这些不同症状的潜在细胞机制。他们注意到许多长新冠主诉与一种名为肥大细胞激活综合征的免疫病症非常相似。这促使他们调查肥大细胞是否可能作为过去病毒感染与持续神经疼痛之间的生物学桥梁。
肥大细胞是特化的免疫细胞，充当全身的哨兵。它们大量集中在与外部环境接触的组织中，如皮肤、肺和肠道。它们也密集聚集在血管和神经纤维周围。
正常情况下，肥大细胞帮助防御病原体，并在过敏反应中发挥核心作用。当被病毒、过敏原或生理压力触发时，它们会经历一个称为脱颗粒的过程。在脱颗粒过程中，细胞裂开并将大量化学介质倾泻到周围组织中。
这些炎症化学物质包括组胺、类胰蛋白酶和各种信号蛋白。虽然这些介质有助于协调针对即时威胁的防御，但慢性释放会损害周围组织。由于肥大细胞直接位于神经纤维旁边，它们的化学输出很容易刺激疼痛受体。
肥大细胞因其在哮喘和皮肤荨麻疹中的作用而广为人知。然而，研究人员越来越认识到它们调节神经血管和神经免疫反应的能力。由于它们处于血液供应和神经系统的生物学交叉点，任何长期的肥大细胞过度活跃都可能同时干扰这两个系统。
为了评估这一假设，研究人员进行了一项叙述性文献综述。他们收集并综合了来自细胞培养、动物模型、临床病例报告和人类观察性研究的数据。目标是构建肥大细胞如何与大流行病毒和人类神经系统相互作用的全面图景。
收集的研究表明，SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白直接与肥大细胞表面的特定受体结合。这些对接点包括血管紧张素转换酶2和Toll样受体4蛋白。这种细胞相互作用触发了肥大细胞释放其炎症载荷，而不需要传统的过敏触发因素。一旦释放，这些刺激性化学物质就会浸浴附近的神经末梢，使它们对疼痛过度敏感。
这些介质的长期存在引发了局部炎症的连锁反应。这些化学物质破坏小神经纤维的结构完整性，导致神经病变特有的麻木和灼烧感。在自主神经系统中，这种局部损伤破坏了调节血压和心率所需的正常信号传递。
研究人员指出，附带损害并不局限于外周肢体。肥大细胞释放的炎症介质可以通过血液流动，并损害血脑屏障。血脑屏障是一种高度选择性的膜，旨在阻止循环毒素进入中枢神经系统。
当血脑屏障减弱时，普通免疫细胞和炎症分子可以渗入大脑。一旦进入，它们可能会加剧小胶质细胞——大脑的常驻免疫细胞群的活动。这种局部脑炎症被怀疑是患者常报告的认知功能障碍和极度疲劳的主要驱动因素。
过去的临床观察提供了肥大细胞导致长新冠的关联证据。该综述强调了一项针对21名重症COVID-19患者的小型研究，其中静息免疫标志物异常升高。死亡患者的尸检数据也显示，肺部和堵塞血管附近有大量肥大细胞积聚。
除了引起直接神经损伤外，过度活跃的肥大细胞还可能与其他理论化的长新冠机制相交。它们释放的化学物质可以破坏正常血液凝固，可能导致在某些患者中发现的微血栓。它们的持续信号还可能扭曲更广泛的免疫系统，诱导在病毒清除后长期存在的自身免疫反应。
如果过度活跃的肥大细胞导致神经症状，直接靶向它们可能提供症状缓解。该综述评估了近期临床文献中报道的几种潜在治疗策略。标准抗组胺药，通过阻断肥大细胞释放的主要化学物质之一的细胞受体，取得了混合结果。
一些病例报告描述了患者在开始抗组胺治疗后，自主神经系统问题得到缓解。然而，人类肥大细胞根据触发因素可以释放多达390种不同的炎症介质。仅阻断组胺可能不足以完全阻止广泛的神经损伤。
研究人员指出了其他化学干预措施，例如天然存在的植物化合物类黄酮。具体来说，像木犀草素和槲皮素这样的天然分子似乎能稳定肥大细胞的外膜。实验室研究表明，这些化合物从源头上阻止细胞释放其内容物，而不仅仅是阻断已在组织中游离的单一介质。
另一种被提议的治疗方法是α-硫辛酸，一种参与细胞能量生产的天然抗氧化剂。先前的研究表明，这种化合物有助于中和生物组织中的氧化应激。它还在促进神经再生和抑制沿着受损神经纤维传递的疼痛信号方面显示出希望。
尽管生物学机制看似合理，研究人员对其结论提出了几点注意事项。叙述性综述综合了现有证据，但不能作为确认假设的独立实验。许多基础数据来自孤立的试管研究、动物模型和个别患者病例报告。
此外，旨在测量肥大细胞激活的血液测试在所有长新冠患者中并非一致升高。由于这些测试的结果在所有队列中并非统计上显著，作者认为这可能是因为肥大细胞活性会波动。炎症也可能局限于特定器官组织内部，而不是以高浓度在整个身体中循环。
患者对免疫调节治疗反应的广泛差异表明，长新冠很可能是几个不同生物学问题的总称。对于某些人来说，肥大细胞功能障碍可能是主要驱动因素，而对于其他人，持续的病毒片段或凝血问题可能占主导地位。这些不同但重叠的生物学途径使得诊断和治疗该病症异常困难。
从最初呼吸道感染到慢性神经疼痛的确切事件序列仍然部分处于理论阶段。解决这一知识空白需要专门设计的前瞻性临床试验来追踪肥大细胞随时间的活动。在此之前，理解这种特定的免疫反应为开发针对性疗法以帮助那些患有慢性病毒后疾病的人提供了合理的基础。
这项研究题为“长新冠神经病变：肥大细胞的作用”，由Zachary L. Morcos和Theoharis C. Theoharides撰写。
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