一项新的研究扩展了先前的研究成果，这些研究将端粒缩短和生活方式因素与脑部病理联系起来，包括中风、痴呆和晚年抑郁。这项研究首次表明，可改变的风险因素能够缓解这种关联。一些独立专家认为，这些发现对临床实践具有重要意义，而另一些人则认为这种关联并非因果关系，其他脑部病理才是导致这三种疾病的原因。
六十几岁人群的端粒较短与十年或更久之后中风、抑郁和痴呆的风险增加有关。然而，健康的生活方式和实验室指标可以缓解这种风险的增加。6月11日发表在《神经学》杂志上的一项研究发现了这一点。
端粒是染色体末端的保护帽，长期以来已知会随着年龄增长以及不健康的生活方式而缩短。这项新研究扩展了先前的研究成果，这些研究将端粒缩短与包括痴呆在内的脑部病理联系在一起。这也是首次表明可改变的风险因素能够缓解这种关联。
利用英国生物银行的数据，这项研究发现，生活方式和白细胞端粒长度（LTL）都显著增加了中风、晚年抑郁和痴呆的风险。
在两项指标表现较差的人群中——即LTL较短且生活方式评分较低——患这三种脑病的风险增加（危险比为1.11，95%置信区间为1.07至1.16）。
但是，那些端粒缩短但生活方式评分较高的人并没有增加的风险。“即使你的端粒长度天生较短，你也可以采取积极措施来降低中风、抑郁和痴呆的风险，”资深作者Christopher D. Anderson博士说道，他是Mass General Brigham的中风科主任，也是哈佛医学院的神经学副教授。
研究细节
该研究包括了来自英国生物银行的356,173名参与者，这些参与者有可用的LTL测量数据。他们在2006年至2010年间从英国各地的22个医疗中心招募。2013年、2014年、2019年和2023年进行了四次随访评估。
参与者的中位年龄在基线时为56岁；53.6%为女性。随访发生在基线后七到十二年之间，并且仅包括随访时年龄在60岁及以上的人员。
“我们使用了预测端粒长度的遗传标记，以询问其长度是一个因果风险因素还是仅仅是一个生物标志物，”Anderson博士说。“它是后者。如果端粒长度是可以改变的，它就像低密度脂蛋白胆固醇，你可以服用药物进行调节。在这种情况下，端粒长度为你提供了生物年龄的一个画面，但没有提供任何途径来改变它。我们将其视为一种激励工具，鼓励人们改善他们的可改变风险因素。”
加州大学旧金山分校医学院生物化学和生物物理学教授Elizabeth Blackburn博士对端粒长度的作用提出了不同的看法。2009年，她因发现端粒结构和端粒酶（补充端粒的酶）而分享了诺贝尔生理学或医学奖。
“它不仅仅是一个标志物，”Blackburn博士告诉《Neurology Today》。“该论文声称观察到的端粒缩短不是因果性的，这一说法过于保守。不仅是基因，还有生活方式和环境暴露决定了端粒缩短，许多研究已经揭示了其对疾病风险和痴呆症的生物学机制贡献。”
尽管如此，她说，“这项研究非常令人放心。它巩固了许多其他研究的发现。它的美妙之处在于他们使用了这个大型数据库——英国生物银行，其中包含大量可分析和整合的参与者医疗信息。”
“识别白细胞中的端粒缩短作为衰老的易获取生物标志物，对于风险分层和预测疾病结果具有重要的临床意义。观察到白细胞中较长的端粒与减少主要与年龄相关脑病的风险之间存在强烈联系，这表明免疫系统的‘衰老时钟’与大脑之间存在紧密联系。”——Costantino Iadecola博士
关于端粒长度的已知信息
多年的研究发现，端粒长度与许多因素有关，包括心理压力，正如Blackburn博士在2004年发表在《美国国家科学院院刊》上的论文所证明的那样。
其他团队已经表明，抑郁症状与较短的端粒长度相结合会增加膀胱癌患者的死亡风险。2015年发表在《癌症流行病学、生物标志物与预防》上的一篇论文发现，抑郁症状和较短的端粒各自单独略微提高了死亡风险。但研究中同时具有较短端粒和抑郁症状的参与者死亡风险几乎增加了四倍（危险比为3.96，p=0.0003）。
在当前的研究中，Anderson博士的团队开发了他们所谓的“脑护理评分”（BCS），评估了19个现实可改变的风险因素。BCS包括血压、血糖、胆固醇和体重指数等实验室测量指标，还测量了自我报告的生活方式因素：营养、酒精消费、吸烟习惯、有氧活动、睡眠时间、压力水平和社交互动。
BCS此前已被验证用于预测中风、LLD和痴呆。
在测量白细胞中端粒的平均长度后，他们发现端粒较短且BCS评分较低的人中风的危险比为1.10。痴呆与低BCS的组合产生了1.17的危险比。对于晚年抑郁和低BCS，危险比为1.13。
他们的统计分析使用了连续测量和三分位数分层。高BCS评分为15或以上，低评分为10或以下。
在符合纳入标准的294,898名参与者中，25,964名参与者至少患上了一种与年龄相关的脑病。
处于最短端粒三分位数的人群每1,000人中有5.82人面临经历这三种与年龄相关脑病之一的风险。对于最长端粒三分位数的人群，风险为每1,000人3.92人。
然而，论文指出：“具有高BCS和短LTL的个体并未表现出升高的风险（危险比=1.04）。这表明，由高BCS表示的更健康的可改变风险因素概况可能缓解短端粒对脑健康结果的不利影响。”
Anderson博士强调，这项工作是由第一作者Tamra Kindrel Santiago博士推动的，她是医学遗传学家，也是他实验室的研究员。
“如果端粒长度是可以改变的，它就像低密度脂蛋白胆固醇，你可以服用药物进行调节。在这种情况下，端粒长度为你提供了生物年龄的一个画面，但没有提供任何途径来改变它。我们将其视为一种激励工具，鼓励人们改善他们的可改变风险因素。”——Christopher D. Anderson博士
专家评论
研究端粒作用的神经学家和神经科学家对这篇新论文提出了混合意见。
“这项研究的发现极具启发性，”Weill Cornell Medicine神经病学教授兼Feil家族脑与心智研究所主任兼主席Costantino Iadecola博士说。
“识别白细胞中的端粒缩短作为衰老的易获取生物标志物，对于风险分层和预测疾病结果具有重要的临床意义，”他在一封电子邮件中说。“观察到白细胞中较长的端粒与减少主要与年龄相关脑病的风险之间存在强烈联系，这表明免疫系统的‘衰老时钟’与大脑之间存在紧密联系。”
霍普金斯大学神经科学兼职教授Mark Mattson博士和2014年一篇关于神经紊乱中端粒缩短论文的资深作者持不同观点。
“已经有大量文献，人们在患有各种医疗状况（从糖尿病到心脏病）的人群中测量了白细胞中的端粒长度，”他说。“在这种情况下，他们展示了端粒长度缩短与几种脑部疾病之间的关联。我不认为这是一个重大突破。”
Mattson博士质疑白细胞端粒如何影响大脑。
“很难想象白细胞端粒的缩短会导致阿尔茨海默病或抑郁症。压倒性的证据表明，这些障碍是由于大脑内部的问题引起的。”
德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症生物学系杰出大学主席兼教授Ronald DePinho博士对该新研究持更为乐观的看法。
“这是一篇美丽的论文，为越来越多的证据增添了内容，表明端粒生物学广义上是衰老、慢性病和神经退行性疾病的一个统一框架，”他说。“真正令人印象深刻的是分析的深度，以及他们拥有来自英国生物银行的非常大的队列。”
DePinho博士发表了多项研究，表明端粒酶除了在增强端粒方面已知的作用外，对健康具有显著的因果效应。“它不仅增加端粒长度，”他说，“而且调节学习、记忆和衰老必需的多个基因的表达。”
他发现，由于端粒酶逆转录酶（TERT）引起的基因转录是调控DNA甲基化和所有多种衰老标志基因表达的关键。TERT在衰老开始时受到抑制。“我们在相当于90岁的小鼠实验中显示，如果你恢复或维持年轻、健康的TERT水平，你可以刺激神经发生、减少神经炎症、显著增强认知能力、消除炎症并改善平衡和肌肉力量，”他说。“生活方式因素克服短端粒不利影响的能力可能与TERT的恢复及其对神经元健康基因的转录控制有关。”
在筛选了数十万种分子物质以提高TERT水平后，他的团队确定了一种他们称为端粒酶激活化合物（TAC）的物质，可以恢复老年小鼠和人类细胞中的TERT水平。
“很难想象白细胞端粒的缩短会导致阿尔茨海默病或抑郁症。压倒性的证据表明，这些障碍是由于大脑内部的问题引起的。”——Mark Mattson博士
“严格的临床试验将需要确定TAC在老年人群中是否有益处，”DePinho博士说。“TAC的首次人体试验还需两三年的时间，或者更像三四年的时间。我们仍在优化药物。”
Blackburn博士强调，Anderson博士关于端粒可能在与年龄相关的脑病中起因果作用的结论在技术上是准确的。
“他们通过孟德尔随机化严格地问了因果关系的问题，”她说。“当然，遗传成分无法改变。但人们的生活方式，如BCS中测量的，与端粒长度以一种非常有趣的方式相互作用。如果你有短端粒但BCS非常好，那就足以克服端粒缩短的影响。基因只是故事的一部分。”
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