保持健康的免疫系统依赖于人体控制炎症的能力。然而，当这一过程失去平衡时，就会损害细胞并引发诸如心脏病、癌症和糖尿病等严重疾病。在这一问题的核心是免疫细胞——巨噬细胞，它们在调节炎症、胆固醇代谢和组织健康方面发挥着关键作用。一旦其功能受损，慢性病的风险会急剧上升。
巨噬细胞的关键作用
巨噬细胞作为前线防御者，负责应对病原体、清除碎片并协调免疫反应。它们还通过管理炎症和脂质代谢来维持组织平衡。其中一个最重要的任务就是调节胆固醇——吸收、分解、安全储存并在需要时将其排出体外。这个微妙的系统依赖于特定的转运蛋白和酶来防止胆固醇堆积。
该过程中的一个关键角色是一种名为SR-BI（清道夫受体B类I型）的受体。这种蛋白质帮助巨噬细胞吸收和释放胆固醇，防止有害的细胞内堆积。如果SR-BI的功能受到干扰，胆固醇开始积累，将巨噬细胞转变为泡沫细胞——膨胀且功能失调的细胞，会引发慢性炎症并导致动脉粥样硬化等疾病。
炎症如何破坏胆固醇代谢
正常情况下，巨噬细胞利用多种途径来管理胆固醇。它们从低密度脂蛋白（LDL）颗粒中吸收胆固醇，在细胞内进行处理，转化为存储形式，并最终借助ABCA1和ABCG1等蛋白质将其导出。
高密度脂蛋白（HDL）颗粒在将胆固醇从组织带回肝脏的过程中也起着至关重要的作用。SR-BI支持胆固醇的吸收和释放，为胆固醇控制提供双向通道。
但在炎症期间，这些过程开始失效。压力、损伤或感染会激活炎症分子，如脂多糖（LPS）和细胞因子（如干扰素γ）。这些化合物会降低SR-BI的表达并干扰胆固醇的吸收。随着巨噬细胞难以正常运作，它们反而促进了疾病的进展。
IDO1在炎症崩溃中的作用
由德克萨斯大学阿灵顿分校的Subhrangsu S. Mandal教授领导的研究团队揭示了这一功能障碍背后的强大机制。他们的研究发现，炎症会增加一种名为吲哚胺-2,3-双加氧酶1（IDO1）的酶水平。这种酶将氨基酸色氨酸分解为一种叫做犬尿氨酸的分子。犬尿氨酸反过来通过降低SR-BI的表达来破坏巨噬细胞中的胆固醇代谢。
Mandal解释说：“我们发现，通过阻断IDO1酶，我们可以控制巨噬细胞中的炎症。通过更好地了解IDO1及其阻断方法，我们有可能更好地控制炎症并恢复正常的胆固醇处理，从而阻止许多疾病的进展。”
研究表明，无论是通过敲除还是使用抑制剂来阻断IDO1，都可以减少犬尿氨酸的产生，并恢复巨噬细胞吸收胆固醇的能力。这一发现突出了IDO1作为控制炎症相关疾病的潜在药物靶点。
将IDO1与胆固醇和慢性疾病联系起来
除了LPS，另一种常见的炎症触发因子——干扰素γ（IFNγ）也产生了相同的效果。它激活了IDO1，增加了犬尿氨酸水平，并破坏了胆固醇的吸收。然而，一旦IDO1被阻断，巨噬细胞便得以恢复。这些发现表明，IDO1的炎症诱导激活是糖尿病、癌症和心血管疾病等慢性疾病的共同通路。
这一点非常重要，因为许多慢性疾病都有一个共同的根本原因：巨噬细胞功能障碍和脂质失衡。在当今世界，加工食品、压力和久坐习惯普遍存在，人体的脂质平衡往往会被破坏。这导致脂肪过多地储存在组织和免疫细胞中，从而引发长期炎症。
由充满胆固醇的巨噬细胞形成的泡沫细胞是动脉粥样硬化的标志。它们的存在表明了一个破损的系统，推动了心脏病和其他代谢紊乱的发展。通过靶向IDO1，研究人员认为可能能够纠正这种失衡，并在疾病发作之前阻止其进展。
了解更广泛的脂质平衡系统
胆固醇稳态涉及复杂的吸收、储存和输出机制网络。进入巨噬细胞后，胆固醇被溶酶体分解为游离胆固醇。随后，ACAT1酶将其重新酯化为胆固醇酯（CEs），直到需要时才储存起来。当需要移除时，CE被水解，游离胆固醇通过ABCA1和ABCG1传递到ApoA1或HDL等外部载体。
SR-BI通过选择性地吸收胆固醇酯并输出游离胆固醇来协助这一过程，而不会破坏HDL颗粒，这对于逆向胆固醇运输至关重要。虽然SR-BI在肝脏中高度活跃，但它在巨噬细胞中也起着至关重要的作用，即使在压力时期也能帮助它们管理胆固醇。
先前的研究表明，像雌二醇这样的激素可以通过涉及组蛋白修饰物（如MLL2）的遗传机制影响SR-BI。当MLL2被阻断时，SR-BI表达下降，导致小鼠胆固醇水平升高。新的研究建立在此基础上，显示炎症也会通过提高IDO1水平来降低SR-BI。
靶向新酶以治疗疾病
除了IDO1，这项研究还探讨了另一种与炎症相关的酶——一氧化氮合酶（NOS）的作用。研究人员发现，NOS使IDO1的影响更加恶化，放大了巨噬细胞中的胆固醇代谢问题。这一发现表明，结合NOS和IDO1抑制的疗法可能比单独靶向IDO1更有效。
Mandal表示：“这些发现很重要，因为我们知道巨噬细胞中过多的胆固醇堆积会导致动脉堵塞、心脏病以及其他许多疾病。了解如何防止影响胆固醇调节的炎症可能会导致针对心脏病、糖尿病、癌症等的新治疗方法。”
研究团队包括博士后研究员Avisankar Chini、博士生Prarthana Guha、Ashcharya Rishi和Nagashree Bhat、硕士生Angel Covarrubias以及本科生Valeria Martinez、Lucine Devejian和Bao Nhi Nguyen。他们共同致力于探索IDO1如何与其他酶相互作用，以及是否可以开发安全的抑制剂作为药物。
通往未来疗法的道路
这条研究路线开辟了一条充满希望的前进道路。阻断IDO1可能成为预防由慢性炎症引起的疾病的新策略。通过恢复巨噬细胞中适当的胆固醇处理，可能可以在症状出现之前降低代谢紊乱的风险并减缓疾病进展。
如果科学家能找到安全有效的方法来减少IDO1活性，那么正在与心脏病、糖尿病甚至癌症作斗争的患者可能会受益于针对根本原因而不是仅仅缓解症状的治疗。了解炎症如何重塑免疫细胞中的胆固醇调节可能会为管理慢性疾病带来更有针对性、更持久的解决方案。
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