一项新研究发现，一个人的基因构成可以改变其血液中的小分子（称为代谢物）与患痴呆症风险之间的关联。这项发表在《自然·医学》期刊上的研究还表明，对于携带阿尔茨海默病最高遗传易感性的人群，遵循地中海饮食可能特别有效地降低痴呆风险。
阿尔茨海默病是一种导致记忆力和其他认知能力进行性下降的神经退行性疾病。科学家们早已知道，遗传因素在个人患病风险中扮演重要角色。最显著的遗传风险因子是一种名为载脂蛋白E（APOE）的基因。那些遗传到该基因特定版本（称为APOE4）一份拷贝的人，患阿尔茨海默病的风险会显著升高。
若从父母双方各遗传一份拷贝，风险将进一步加剧，研究人员开始将这类人群视为患有独特遗传形式的疾病。为深入理解导致痴呆的生物学通路，由布莱根妇女医院（Brigham and Women's Hospital）的刘宇希（Yuxi Liu）领导的研究团队，着手探究遗传、饮食与代谢物（即人体代谢过程的副产物）之间的相互作用。
刘宇希表示：“我们研究地中海饮食的原因之一，在于它是唯一在随机试验中被因果性证实具有认知益处的饮食模式。我们希望了解这种益处是否因遗传背景不同而存在差异，并检验血液代谢物（反映身体如何处理食物和执行正常功能的小分子）的作用。”
该研究分析了两项大型长期健康研究中数十年积累的数据。主要群体包括4,215名来自护士健康研究（Nurses’ Health Study）的女性，随访时间最长达34年；另一组1,490名来自健康专业人士随访研究（Health Professionals Follow-Up Study）的男性用于验证发现。研究初期，参与者提供了血液样本，用于基因分析和测量401种不同代谢物的水平。研究人员还收集了参与者多年来的详细饮食习惯信息。
分析显示，特定代谢物与痴呆风险之间的关联高度依赖于个人的基因谱型。团队确定了57种代谢物，其与痴呆的关联会因个体基因而异。引人注目的是，最显著的交互作用出现在携带两份高风险APOE4基因拷贝的人群中。对于这一特定群体，某些胆固醇分子和其他称为鞘磷脂（sphingomyelins）的脂质高水平与痴呆风险增加更强相关。相反，另一类脂肪分子甘油酯（glycerides）的高水平则与痴呆风险降低相关，这种效应仅在该高遗传风险群体中观察到。
研究还发现，除载脂蛋白E基因外，其他遗传变异也能调节代谢物与痴呆的关系。例如，在携带淀粉样前体蛋白基因（该基因负责产生大脑中淀粉样斑块形成的关键参与者）特定变异的个体中，一种涉及炎症的代谢物（称为二甲基胍基缬氨酸酸，dimethylguanidino-valeric acid）与痴呆风险的正相关更强。
接下来，研究人员探讨了地中海饮食（一种富含水果、蔬菜、全谷物、坚果和健康脂肪的饮食模式）的影响。他们首先确认，更严格地遵循此饮食能降低痴呆风险。分析进一步表明，这种保护作用在携带两份APOE4基因拷贝的个体中最为显著。这表明该饮食对遗传风险最高的人群可能特别有益。
刘宇希表示：“这些发现表明，饮食策略——特别是地中海饮食——可通过广泛影响关键代谢通路，帮助降低认知衰退风险并预防痴呆。这一建议普遍适用，但对遗传风险更高的人群（如携带两份APOE4基因变异者）可能尤为重要。”
研究人员发现这一现象的潜在生物学原因：地中海饮食似乎能更有效地调节APOE4基因携带者体内与痴呆相关的代谢物水平。在中介分析中，团队发现对于载脂蛋白E基因携带者，饮食与痴呆风险保护关联的近40%可归因于其对关键代谢物组的积极影响。这种中介效应在未携带高风险基因的人群中未被观察到。
研究还评估了结合遗传、代谢和饮食信息是否能改进痴呆发病预测。一个基于年龄和家族史等标准风险因素的基础预测模型，在添加遗传信息后得到适度改善；纳入关键代谢物数据进一步小幅提升了预测准确性，尤其对短期风险而言，表明这些基于血液的分子捕获了遗传或饮食无法单独提供的独特信息。
最后，研究人员使用一种称为孟德尔随机化的统计技术，探索代谢物与认知结局之间潜在的因果关系。该方法利用基因变异作为自然实验，以确定特定因素是否可能致病而非仅相关。分析识别出19种潜在因果关联，包括一种名为4-胍基丁酸（4-guanidinobutanoate）的代谢物对痴呆的保护作用。他们还发现证据表明，类胡萝卜素（赋予多种水果蔬菜鲜艳颜色的抗氧化化合物）可能对阿尔茨海默病具有因果性保护效应。
该研究存在一定局限性。参与者主要是欧洲血统的高教育水平人群，因此发现可能无法推广至其他群体。此外，痴呆诊断基于自我报告和死亡记录，而非全面临床评估。尽管如此，长期随访和在男性独立队列中的重复验证增强了结论的可靠性。
同时，尽管研究揭示了重要关联，遗传学和代谢组学尚未纳入阿尔茨海默病的多数临床风险预测模型。人们通常不了解自己的载脂蛋白E基因状况。需更多工作将这些发现转化为常规医疗实践。本研究为开发针对高遗传风险人群的个性化痴呆预防营养策略奠定了基础。
刘宇希表示：“在后续研究中，我们希望探索通过饮食或其他干预手段靶向特定代谢物，能否提供更个性化的降低痴呆风险方法。”
该研究《遗传易感性、血浆代谢组与地中海饮食在痴呆风险和认知功能中的相互作用》由刘宇希（Yuxi Liu）、顾啸（Xiao Gu）、李艳萍（Yanping Li）、王峰磊（Fenglei Wang）、Chirag M. Vyas、彭程（Cheng Peng）、董丹岳（Danyue Dong）、李宇涵（Yuhan Li）、张宇（Yu Zhang）、张寅（Yin Zhang）、Oana A. Zeleznik、Jae H. Kang、王茉霖（Molin Wang）、胡丙（Frank B. Hu）、沃尔特·C·威尔利特（Walter C. Willett）、Olivia I. Okereke、A. 海瑟·埃利亚森（A. Heather Eliassen）、Peter Kraft、Meir J. Stampfer和王东（Dong D. Wang）共同完成。
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