基因缺陷导致发育障碍和痴呆
2025年10月10日
遗传学 医学 神经生物学
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核心要点
- 细胞过程：EPG5基因对自噬过程至关重要，该过程是细胞清除受损组分的机制。该基因的缺陷会损害细胞清除这些组分的能力，从而导致神经系统疾病。
- 基因关联：EPG5基因的错误不仅导致婴儿期罕见的神经发育障碍，还与晚年帕金森病相关。该研究强调了儿科疾病与年龄相关神经退行性疾病之间的联系。
- 更广泛意义：理解维西综合征可能为帕金森病和痴呆等常见疾病提供见解，证明研究罕见疾病对公共健康的益处。
该研究聚焦于一个名为EPG5的基因。该基因的错误已知会导致维西综合征——一种罕见且严重的遗传性神经发育疾病，在生命早期出现并影响多个器官系统。目前英国已知的患儿不足10名。
现在，伦敦国王学院、伦敦大学学院、科隆大学和马克斯·普朗克衰老生物学研究所的研究人员发现，同一基因的错误与神经细胞变化相关，这些变化导致更常见的年龄相关疾病，如帕金森病和痴呆。伦敦国王学院小儿神经病学教授、该研究的主要和共同资深作者海因茨·容布卢特（Heinz Jungbluth）表示：“我们的研究表明，对维西综合征等（超）罕见疾病的研究可能为更常见的疾病提供关键见解，并带来显著的公共健康益处。理解这些毁灭性且常危及生命的疾病的原因对疗法开发至关重要，从而为患者及其家庭带来希望。”马克斯·普朗克衰老生物学研究所所长亚当·安塔比（Adam Antebi）补充道：“我们对这项工作感到兴奋，因为它表明维西综合征中的EPG5缺陷可触发早发性类帕金森病，将儿科和年龄相关神经退行性病理联系起来。”
全球携带EPG5罕见错误的个体
在迄今为止同类规模最大的研究中，科学家团队分析了来自全球211名携带EPG5罕见错误的个体的临床和遗传数据。他们发现，这些遗传错误的影响比先前所知更广泛且多变——一些个体在出生前或出生后不久即被诊断为危及生命的维西综合征形式，而另一些则表现出轻微得多的症状，包括运动、言语和学习方面的延迟。
研究人员还发现，研究中的一些患者在青少年期或成年早期发展为神经细胞退化，导致帕金森病和痴呆。在某些病例中分析的脑部扫描显示大脑中铁的异常积聚，这是其他密切相关神经发育障碍的特征。伦敦大学学院皇后广场神经病学研究所的研究共同第一作者雷扎·马鲁菲安（Reza Maroofian）表示：“我们的发现将EPG5功能障碍与帕金森病联系起来，突显了神经发育障碍和神经退行性疾病在机制上如何相互关联，并增加了此类疾病的清单。本研究强调了来自罕见儿科脑部疾病的见解如何帮助我们理解更常见的成年期神经退行性疾病，如帕金森病和痴呆。”
参与自噬过程
EPG5基因参与一个称为自噬的重要细胞过程，该过程中细胞分解不需要或受损的组分，将其回收为新部件或清除。EPG5产生的蛋白质参与该过程的最后阶段——将待清除的部件附着到细胞的废物处理单元以从细胞中移除。
为探索其发现的生物学基础，研究人员使用患者来源的细胞和模型生物（包括小鼠和微小线虫C. elegans），并在EPG5中引入错误。这些实验表明，该基因的遗传错误会破坏细胞清除受损组分的能力，导致与帕金森病密切相关的蛋白质积聚。马克斯·普朗克衰老生物学研究所客座科学家、该研究的共同第一作者霍尔莫斯·达夫萨里（Hormos Dafsari）表示：“我们从这种单基因疾病患者的家庭中学到了很多，尤其是在EPG5在衰老过程中对神经元健康的作用方面。”
容布卢特同时也是盖伊和圣托马斯NHS基金会信托埃夫琳娜伦敦儿童医院的小儿神经病学顾问，他表示：“以EPG5为例，我们的发现表明早发性神经发育障碍和晚发性神经退行性疾病存在一生的连续性，更具体地说，在不同物种中保留的基本细胞机制中，异常神经发育和退化之间存在引人入胜的联系。”伦敦国王学院功能基因组学讲师、该研究的共同资深作者马诺利斯·范托（Manolis Fanto）补充道：“该项目突显了基础与临床神经科学家合作的重要性，以揭示遗传性疾病在整个生命阶段的复杂机制后果。”
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