剧集转录稿
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Steven R. Feldman，医学博士，哲学博士： 大家好。我是Steve Feldman医生。欢迎收听Medscape的银屑病系列节目InDiscussion。这是我们第四季的第一集。依从性是银屑病治疗中一股安静的力量，它可能成就或破坏我们最好的疗法。今天，与我同台的是全球测量患者治疗依从性方面最顶尖的专家，我们将讨论为什么患者坚持治疗如此困难，以及真实世界中的数据究竟告诉我们什么关于依从性。我们将深入探讨临床医生可以在哪些方面进行干预，以及微小的改变如何带来更好的结果。我们的嘉宾是AARDEX集团的首席执行官兼科学负责人，这是一家专注于客观测量和管理药物依从性的全球数字健康公司。我们的嘉宾还担任比利时列日大学生物统计学特邀教授，并且是国际药物依从性学会的创始成员和名誉主席。非常荣幸地欢迎Bernard Vrijens博士来到InDiscussion。我认为你在依从性方面的工作值得获得诺贝尔医学奖。
我了解到你最初攻读的是应用数学和计算机科学博士学位。你是如何从那里转向专注于我认为是医学中让患者康复最重要的问题的？
Bernard Vrijens，哲学博士： 谢谢你，Steve。我代表药物依从性接受你的赞美，因为这是一个长期被忽视的、影响巨大的全球性问题。我的博士论文实际上就是专注于研究药物依从性及其对药代动力学、药效学建模的影响。它涉及新的依从性测量方法、建模、理解其变异性，最重要的是理解其后果。对我来说，这感觉是我能研究的影响最大的问题。博士毕业后，我决定加入我的导师John Urquhart教授，他是AARDEX的首席科学官。我认为这家公司拥有当时乃至现在全球最大的暴露数据量，这就是我2000年加入AARDEX的原因。
Feldman： 你关于它被忽视的观点再怎么强调也不为过，因为我在皮肤科，我觉得这里没有人谈论过它。我记得我上医学院的时候，我们用的书叫《古德曼与吉尔曼：治疗的药理学基础》。现在，很多年轻听众可能没听说过书，但那本书很厚，纸张很薄。它描述了所有可能通过药物影响患者治疗结局变异性的因素——比如首过代谢、吸收、肾和粪便排泄。我不记得那本书提到过任何关于我认为决定个体反应变异性的三个最重要因素，那就是：第一，他们服药的情况如何；第二，他们服药的情况如何；第三，他们服药的情况如何。
我看了你写的东西，早在1997年，你写了一篇文章比较随机治疗之间的依从模式。我认为这种随机依从干预对于开发实际可用的工具来帮助患者更好地服药至关重要。那是你第一篇专注于分析收集到的依从性数据的论文吗？
Vrijens： 是的。那是我第一次接触到来自MEMS（药物事件监测系统）电子监测的依从性数据。那是一项关于高血压的研究，试图证明每日监测血压可以改善药物依从性。但关键在于，当时药物依从性被错误地视为一个百分比。例如，80%的依从性，或者更糟的是，二分法——你是依从的或者你不是依从的。电子监测的真正价值在于其丰富性。它提供了纵向的、连续的数据流，让你能够预测暴露量。利用这些数据的丰富性非常重要。依从性不是一个点；依从性是一系列点。这些数据极其丰富和宝贵，可以用于任何统计方法，当时这非常令人兴奋。这是广义线性模型用于二分类结果的开始。这确实是一个激动人心的课题，至今仍然如此，但方法论已经进步了。
Feldman： 我记得你和Urquhart博士大约十年前写的文章，你们正式化了依从性的分类学，描述了不同的行为。我过去认为依从性就是患者按时服药的比例，但还有更丰富的观察方式。
Vrijens： 分类学是药物依从性研究中非常重要的一步。现在它已被广泛接受，但关键在于，大约十年前，我们分析了成千上万患者的纵向行为。我们确切知道它是什么。但我们也与领域内许多不同的利益相关者交谈——临床医生、卫生经济学家、制药代表、健康行为科学家等。我意识到，在“依从性”和“依从”这些词背后，我们谈论的是完全不同的事情。我可以举几个例子。作为医疗提供者，一位医生，你看到的是那些已经回来复诊的患者。所以，你主要看到的是患者如何每天执行给药方案。那些永远不会开始治疗或会停止治疗的患者通常会脱离。他们不会再来复诊。作为临床医生谈论依从性，大多数时候是关于他们每天服药的情况如何。当卫生经济学家谈论依从性时，他关注的是在五年内有多少比例的患者停止治疗。他通常使用药房配药数据，关注的是停药率和非持续性。制药代表关注的是有多少患者开始他们的治疗，他们的新治疗。这三者都在研究依从性，但一个关注治疗的起始阶段；在第一次处方后，你开始哪种治疗？如果你开始治疗，以及何时开始治疗，对患者来说是一个非常反思的时期。然后，在那之后，他们每天一次、每天两次或随餐或不随餐服药的情况如何。想想那些多重用药的患者。这种执行可能这些可能是高度复杂的患者，医疗提供者需要处理这些用药不佳的患者。而卫生经济学家则更关注持续性。患者——很多患者——在一段时间后会停止治疗。
Feldman： 在银屑病领域，我们有一个起始阶段。我认为在这方面做得最好的研究是在丹麦完成的，他们拥有全国药房数据库，可以捕获所有数据。对于痤疮和感染处方，大约有10%从未被取药。我假设如果处方被取药了，他们就会开始使用，但这可能也是错的。对于湿疹，三分之一的处方没有被取药。对于银屑病，一半的处方没有被取药。这非常惊人。我认为在其他经济行为领域没有类似的情况。我的意思是，这太疯狂了。
然后，执行质量随时间变化的概念让我非常感兴趣，因为我们在皮肤科有一种现象叫做快速耐受。就是给患者用药，一开始有效，但逐渐失效。我过去被教导说，快速耐受是指用药越多，效果越差。有一种理论认为可能是下调了类固醇受体或其他原因。但是，后来我在容器上装了记录开合情况的盖子，就像你开发的那种。我们开始给银屑病患者使用，发现他们用药量随时间下降。所以，快速耐受现象并不是用药越多效果越差，而是——毫不意外——用药越少效果越差。在我们有技术能告诉我们每天发生了什么之前，我们一无所知。我们对患者身上发生的事情有着极其错误的想法。
Vrijens： 当你对自己不了解时，就无法做出正确的决定。这在医学领域如此，但我想强调一点，在药物开发过程中也是如此。存在重大错误，而我们在药物开发中完全忽略了它们，常常导致不合适的剂量和给药方案，而且剂量往往设定得过高。这也是一个问题：当你通过药物开发过程带来剂量不合适的药物，并进入医疗实践时，如果最佳状态不是100%依从，而是介于两者之间，你该如何管理依从性？这个问题必须从早期药物开发开始，贯穿整个生命周期。
Feldman： 是的。我们现在有一些正在开发中的口服银屑病药物。我们已经有了一些革命性的注射药物，而其中一种新型口服药通过相同的机制——阻断白介素23——起作用，就像我们一些最好的注射药物一样。但口服药的效果不如注射药好，尽管它阻断的是相同的通路。我有点相信，这是因为在研究中，口服药的依从性不如注射药好，所以你没有获得像注射药那样好的药理学阻断效果。
Vrijens： 这是一个复杂的话题，因为注射药物通常给药频率较低——每周一次、每两周一次、每月一次，甚至更少。所以，某种程度上它改善了依从性；更容易服用，但任何一次漏服的影响都更大。
Feldman： 是的。我们相信，出于依从性等原因，每天一次给药优于每天两次。但确实有你描述的那个缺点。
Vrijens： 完全正确，而且没有普遍规律；这取决于药物本身。例如，我在直接口服抗凝药方面做了大量工作。其中一半是每天两次给药，一半是每天一次。但每天两次对于漏服的情况要宽容得多。
Feldman： 是的，因为如果你漏服了每天一次的那一剂，你会有很长的时间间隔。然后谷浓度降得太低。
Vrijens： 我目前看到药物开发中的问题，例如，有些药物是每月给药一次。在为每天一次给药开发药物时，通常希望治疗能够宽容一次漏服，因为漏服是人类行为。它会发生。我们不是机器人。但当你处理每月一次或每两周一次的治疗时，你希望加入多少宽容度？你可能希望药物能够覆盖几天的延迟。你想宽容一次漏服吗？可能不会，我在药物开发中看到很多问题，试图建立某种宽容度。但是，当你转向频率较低的给药时，你必须以不同于开发每天一次或每天两次口服药物时的思路来思考。
Feldman： 根据我个人的经验，如果漏服了一次，有些患者（比如我）下次会吃两倍剂量，这可能会导致毒性。好了，我们已经讨论了很多理论。现在来谈谈实际的东西。我非常喜欢你去年参与发表的一篇肾脏杂志上的文章：“提高依从性的10个技巧”。现在我们可以谈谈实际方面。让我们谈谈一些关键的事情我们可以做。我认为你首先提到的一点是，考虑人们不依从的原因。能多谈谈吗？
Vrijens： 我想一开始就说，依从性问题没有单一的解决方案。所以，如果有人来说：“我有一个应用程序，我有这个，我有那个”，那么肯定没有单一的解决方案。我要说的是，完全依从的患者真的是例外，而不是常态。
Feldman： 让我说一句，你可以认出他们。他们通常是注册会计师、建筑师、工程师，或者任何会给你带来一张彩色Excel表格，展示他们所做的一切的人。
Vrijens： 这可能占不到人口的7%。大约是5%的人真正严格地按照医嘱服药。我想说，在临床实践中，我们应该抓住每一个机会来解决这个问题。你不需要复杂的工具。只需让患者用自己的话描述他们是如何服药的，很快你就会看到那些能说“我起床后，药就在我的咖啡旁边，我就这样吃了”的患者。而那些真的不知道如何服药的患者，他们无法描述一个习惯；那些可能是存在不依从风险的患者。
Feldman： 让我再提一个关于我如何询问这个问题的方法。如果我的患者在使用自注射药物，我不会问他们：“你怎么用？”我会问他们：“你积累的额外针筒你怎么处理？”如果他们说：“我不知道你在说什么；我没有多余的。”那么他们就在规律地使用。如果他们说了别的，你就知道了。
Vrijens： 这是一个很好的方法，我认为“依从性”和“依从”这些词不应该出现在问题中。这实际上是描述他们如何处理实际问题，正如你描述的那样。而且，使用起始、执行和持续的分类框架很重要，因为这些都是非常不同的方面。如果你想知道患者是否在开始治疗，在开始阶段高度反思的动机下，你应该以非常不同的方式去做，而不是你想知道他们在第一次处方后10年是否还在服药。这些是不同的方面。我想说，测量、测量、再测量。例如，你可以使用药房配药率来查看患者是否中断治疗或在某处停止治疗。如果没有再获取药物，那就意味着他们在某处停止了。电子监测，例如，可以在切换到更复杂或更昂贵的治疗之前，用来测量精确的执行情况。很多时候，患者对治疗没有反应是因为他们不依从，这个转换步骤可能是一个很好的电子监测点。但仅仅在每次就诊时解决这个问题是最重要的，当你发现一个问题时，重要的是在个案基础上讨论潜在的原因和可能的解决方案。
Feldman： 是的。对于我们的银屑病患者，如果他们在不同部位有银屑病，他们可能需要不同的药物、不同的剂型。所以，如果头皮受累，你可能会被处方可的松或维生素D溶液，或者可能是泡沫剂，或者也许是洗发水。对于面部或生殖器，这些是敏感区域，你可能会使用温和的外用类固醇以及一些非甾体药物。对于肘部，你想给他们一个强效的外用类固醇，也许是药膏，也许搭配维生素D类似物或用于身体薄斑块的药物。我记得当我得知在我执业的州，我可以在同一张纸上写尽可能多的处方时，我非常高兴。我只需要写一次患者的名字，签一次名。这为我节省了大量时间，因为我当时要给人写六到八张处方，但现在我在想，你连让患者做一件事都做不到。好吧，这太荒谬了。你有没有研究过当人们同时要做两三件不同事情时会发生什么？
Vrijens： 我们确实研究过多重用药，最重要的问题是当他们需要在不同的时间点服药时，例如，因为这只会增加不依从的机会。例如，在心血管领域，通常医生会开早上服用的降压药和晚上服用的他汀类药物，这是两个不依从的机会。把它们放在一起更容易。所以，是的，简化给药方案和简化治疗显然是一个重要的点。它帮助很大。
Feldman： 我认为医学的设定方式有几件事真的很蠢。药片通常装在米色的瓶子里。它们的设计是为了融入自然环境，这样你甚至注意不到它们。我认为避孕药证明了每粒药都应该放在泡罩包装里，告诉你该吃哪粒药，哪一天。
Vrijens： 我来自欧洲。我来自比利时，我们确实有泡罩包装。然而，它们的设计方式，以及欧洲泡罩包装上写的星期几，设计得非常差。所以，在如何用简单的工具向患者提供药物以帮助他们方面，还有巨大的改进空间。
Feldman： 触发因素，我认为被低估了。你在论文中提到了这些——与日常习惯的联系。我记不住在我的脚趾上涂抗真菌药膏，直到我学会把药膏放在袜子抽屉里的袜子上。这一个微小的改变完全改变了我记住用药的能力。
Vrijens： 是的。建立习惯和好的关联线索对于从反思性动机转向自动性动机至关重要。建立习惯很重要，而我今天看到的问题，如果你在网上搜索药物依从性，解决方案都带有基于时间的提醒。他们试图在早上9点或你设定的任何时间提醒你。但正如我们之前所说，只有5%的人口在特定时间服药。其余93%的人口是伴随另一个事件、另一个触发因素来服药的：当他们起床时，当他们吃第一顿早餐、第一杯咖啡时，当他们穿袜子时，等等。这是基于事件的，你无法解决这个问题。他们必须找到自己的习惯。但测量和反馈是检查习惯和建立习惯的方法。
Feldman： 绝对如此。我认为行业已经证明，如果你不测量它，你就无法改进它。我想和你讨论的最后一个话题是同伴支持，因为我相信这可能是最重要的事情，是让人类做事的秘诀。我想把它比作钢琴课。我的孩子上钢琴课。老师给他们一些乐谱，说：“每天练习这个。我们每周上一次课。三个月后有一次演奏会。”每个人都弹得相当好，因为他们每天都在练习。想象一下，如果钢琴老师说：“每周上课是低效的。他们弹得好的原因不是每周上课，而是因为他们每天都在练习。我只给他们乐谱，告诉他们每天练习，然后三个月后在演奏会上见。”好吧，没有人会练习，直到演奏会前三天。第一种情况就像一项药物研究，他们在第1、2、4、6、8、12周把患者带回来，他们向你展示一条漂亮的曲线。这些就诊让人们使用药物，就像人们在去看牙医之前才刷牙一样。医生比那些没有每周就诊的钢琴老师更糟糕。医生就像一个钢琴老师说：“这里有一张乐谱的处方。把它拿到乐谱店去。我不知道它要花多少钱。我希望你每天练习这个乐谱。练习这个乐谱可能会导致皮疹、腹泻和可能的严重感染。我们不会每周上课。我就在三个月后的演奏会上见你。如果演奏会听起来不好”——通常确实不好——“我会同时给你第二件甚至第三件乐器去练习。”社会影响似乎对于让人们做事至关重要。我认为减肥人士知道这一点，因为他们把人们分成小组，一起称体重。所以，既有测量，也有社会联系，驱动人们坚持他们的减肥计划。
Vrijens： 我参与过一些不同的同伴支持项目——例如，在HIV社区中非常传统的同伴支持，已经非常有效。人们聚在一起，每月或每周准备他们的月度药物；他们在社区中一起准备和参与。我看到过效果非常好。我也看到过一些试图开发同伴支持的数字化解决方案失败了。例如，我看到过一个设计非常好的游戏，其中同伴支持是孙辈的游戏——祖父母服药可以为孩子们产生积分。它设计得非常出色，但最终根本不奏效，因为不是每个人都有孙辈。所以，有时它被过度设计了。但我认为，同伴支持在适当的时候可以是一个巨大的帮助。我们也看到伴侣和单身人士之间的依从性存在显著差异，当丈夫或妻子在照顾他们的伴侣时，依从性更高。我们确实看到更好的依从性。这也是同伴支持，但这并不总是存在。它仍然是因人而异的；在适当的时候，它可以非常有用。
Feldman： 太棒了。我认为人类是如此不可预测。你无法预测一个依从性干预会有什么效果，直到你真正去测量。我记得有一项关于儿童白血病的研究，双亲家庭的表现比单亲家庭更差，因为在单亲家庭中，你知道哪个父母是负责的。好了，今天我们与Bernard Vrijens博士讨论了依从性在银屑病治疗中的作用。不依从可能很糟糕。如果我们不测量它，我们就无法解决它。让患者报告他们的依从性并不特别准确。但Bernard参与的技术——电子监测——为我们提供了一个基础，一种客观测量依从性的方法，以改善我们患者的治疗结局。非常感谢你的参与。这里是Steve Feldman医生，来自InDiscussion。
资源
- 银屑病
- 评估研究药物中药物暴露和依从性的重要性：确保临床试验结果的有效性和可靠性
- 比较随机治疗之间的依从模式
- 比较药物事件监测系统与替代方法测量药物依从性的范围综述
- 描述和定义药物依从性的新分类法
- 三分之一的处方从未被兑现：门诊患者中的主要不依从性
- 数据资源概况：丹麦国家处方登记处
- 外用糖皮质激素的快速耐受性；证据是什么？
- 治疗银屑病的新兴口服疗法：管线药物综述
- 肾移植后提高免疫抑制药物依从性的10个技巧
- 健康伙伴应用程序作为改善房颤患者依从性和知识的新工具：一项初步研究
- 多民族儿童急性淋巴细胞白血病队列中的6MP依从性：儿童肿瘤组研究
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