摘要：精神分裂症谱系障碍（SSD）表现出广泛的结构性脑异常。神经解剖学规范性建模（NM）可以量化个体与健康变异性的偏差，但尚不清楚预训练的大规模NM特征是否支持站点外分类和SSD中机制性的脑-行为映射。本研究将公开的PCNtoolkit模型（基于来自82个站点约57,000名健康对照训练）应用于六个独立队列（N=831），以从T1加权MRI中推导出皮质厚度（CT）和皮层下体积的个体偏差。采用留一站点交叉验证的随机森林分类器，实现了65%的平衡准确率，这凸显了SSD固有的复杂性。特征重要性分析确定了总灰质体积、平均CT以及边缘和感觉运动区域的CT变化为关键预测特征。与健康对照相比，SSD参与者表现出更高的极端负偏差负担，这与注意力及处理速度降低以及神经系统软体征（NSS）升高相关。最后，典型相关分析揭示了一个稳健的多变量关系，将结构偏差（特别是边缘和感觉运动皮质的CT变化）与认知和NSS联系起来。总之，这些结果证明，从大型外部参考迁移的NM特征可以跨站点泛化，并阐明SSD中临床相关的脑-行为关联，支持整合多模态大规模数据集以推进生物标志物发现和为更早、更具针对性的干预提供信息。
引言：SSD具有强烈的神经发育成分和慢性或复发性病程，强调了对病理生理学采用生命周期方法的重要性。尽管SSD呈现出广泛的结构性脑变化，但由于该疾病的显著异质性，确定一致的神经解剖学改变一直很困难。许多横断面和纵向研究记录了这些结构异常，但其高变异性阻碍了可靠、可重复模式的建立，使得明确涉及或排除特定皮质和皮质下区域变得复杂。此外，假设SSD还包含额外的神经退行性过程，增加了疾病的复杂性。这些挑战强调了需要能够告知我们单个受试者水平的神经发育轨迹和疾病进展的分析方法。在精准医学的框架内，规范性建模（NM）是一个新兴且有前景的框架，用于根据参考模型绘制个体在整个生命周期中的差异。这意味着个体可以位于规范性分布中，以确定他们在不同神经影像学测量中偏离预期模式的程度，并可以生成一张个体大脑与参考标准差异的位置和程度的地图。规范性模型是在来自多个研究站点的健康队列的大型神经影像数据集上训练的，使得能够精确计算跨不同脑区的偏差。在可用的各种NM框架中，一个广泛使用的方法是PCNtoolkit。本研究利用了PCNtoolkit模型，该模型可从其官方GitHub仓库获取。该模型基于来自82个不同研究站点的约57,000名健康对照的大规模参考队列的Freesurfer 6.0.0数据训练而成。虽然基于神经影像的脑年龄和NM已被提议作为SSD生物标志物识别的框架，但其在严格泛化（例如留一站点验证）下用于跨站点机器学习（ML）应用的效用仍未得到充分表征。尽管可以通过多种神经影像方法检测SSD中的加速脑老化，但其与认知或感觉运动缺陷机制的直接联系尚不清楚。已有几项NM研究在SSD和相关精神病性障碍中进行，一些研究将SSD与其他精神障碍如ADHD、ASD或双相情感障碍一起检查。使用结构T1加权MRI、弥散MRI和功能MRI的研究报告了广泛但异质的偏差，只有两项研究探讨了NM的预测能力——一项使用弥散MRI，另一项结合T1加权和静息态fMRI。先前的研究结果表明，与规范性脑结构的偏差在SSD中广泛存在，涉及白质束和皮质厚度（CT），只有约15-20%的患者在任何单个区域表现出显著异常。然而，令人惊讶的是，79%的患者表现出至少一个低正常偏差，这凸显了SSD固有的深刻异质性。同时，个体偏差特征与行为（例如精神病理学、认知和神经系统软体征（NSS））之间的联系仍不完全清楚，尤其是在多变量脑-行为框架中。为了解决SSD的异质性表现及其神经发育和神经退行性成分，我们分析了来自四个独立内部队列和两个公开可用队列（UCLA和COBRE）的831名受试者（522名健康对照和309名SSD参与者）的组合样本。我们的研究追求四个关键目标：首先，测试从大型外部参考模型迁移的NM特征是否支持使用随机森林（RF）分类器的可泛化（留一站点）分类。其次，我们使用平均不纯度减少（MDI）指标评估RF模型的特征重要性，旨在识别稳健的跨站点脑偏差标记及其与精神病理学症状、感觉运动改变和认知功能的关联。第三，我们采用典型相关分析（CCA）来揭示CT偏差与各种行为测量（包括精神病理学症状、感觉运动缺陷和认知表现）之间的多变量关系。通过弥合大脑结构与行为之间的差距，我们的研究旨在阐明精神分裂症背后的神经生物学机制。最后，我们使用NM分析中通常使用的汇总评分，即极端负偏差的计数，来评估其与这些精神病理学、认知和感觉运动领域的关联。通过结合这些多数据集分析、先进的机器学习方法以及对个体偏差和汇总测量的检查，我们的发现阐明了精神分裂症的多方面神经生物学，将皮质异常与关键行为领域联系起来，并为更个性化、预测性的临床方法奠定了基础。
方法：数据：本研究包含四个不同的内部数据集，分别称为whiteCAT、URBN、NSS和BMBF。SSD患者和HC在全面解释研究程序后均签署了书面知情同意书。诊断为SSD的参与者在急性精神病症状达到部分缓解后不久即在住院或门诊治疗期间接受评估。所有关键研究程序（包括精神病理学评估和神经心理学评估）均在七天内完成。患者在入组前至少七天维持稳定的每日抗精神病药或抗抑郁药剂量。由于whiteCAT和NSS队列仅包含患者数据，而BMBF和URBN队列仅由HC组成，我们将这些数据集合并用于分类。具体而言，我们将whiteCAT与URBN合并，NSS与BMBF合并，因为每对数据集是在同一台扫描仪上使用相同的成像协议获取的。这产生了两个独立的数据集，包含SSD患者和HC。SSD患者的精神病理学症状严重程度使用阳性和阴性症状量表（PANSS）进行评估，该量表包括阳性、阴性和一般症状子量表。感觉运动改变使用海德堡NSS量表（H-NSS）在SSD中进行评估。H-NSS涵盖五个不同的子量表：运动协调（MOCO）、整合功能（IF）、复杂运动任务（COMT）、左右空间定向（RLSPO）和硬体征（HS）。认知功能使用简短认知评估工具（B-CATS）进行评估。whiteCAT研究包括80名SSD患者，来自德国曼海姆中央精神卫生研究所（CIMH）的住院和门诊部，作为更大队列的一部分。URBN研究在CIMH招募了HC（19-53岁），参与者事先被分配到训练队列（n=75）和验证队列（n=25）。NSS研究包括129名符合DSM-IV SSD标准的受试者。BMBF研究在CIMH招募了246名健康对照（HC；18-58岁）。UCLA多模态数据集来自LA5c研究，包括272名参与者，其中HC（N=130）或精神疾病患者（包括SSD（N=50））。COBRE数据集来自生物医学研究卓越中心（COBRE），包括HC（N=91）和SSD参与者（N=85）。MRI数据预处理使用fMRIPrep 23.2.3版本。使用FreeSurfer 7.3.2进行皮质表面重建和体积分割。计算规范性偏差：使用PCNtoolkit的lifespan_57K_82sites模型计算每个脑特征（CT和皮层下体积）的规范性偏差。为了减少较大或较小适应集可能带来的偏差，我们为每个站点/数据集独立调整了公开的规范性模型。在计算规范性偏差之前，我们使用每个数据集中的HC调整模型，以提高其与各自人群的相关性。PCNtoolkit依赖于分层贝叶斯回归来考虑站点效应。对于内部数据集，我们特别纳入了来自URBN和BMBF队列的小型HC验证集，以进一步优化模型的适应性。对于COBRE和UCLA数据集，我们使用了基于计算的逻辑倾向性评分和k近邻匹配算法的倾向性评分匹配。HC根据年龄和性别进行匹配。未在倾向性评分匹配中选择的HC被用于微调或调整NM。年龄和性别作为协变量纳入所有计算中。MRI质量控制由SV、KMK和DH进行手动检查。首先对原始图像进行QC，然后对处理后的MP-RAGE图像进行QC。统计分析：初始ML分析使用scikit-learn Python包中的RF算法。我们使用嵌套留一站点CV，在三个数据集上训练模型（包括超参数优化），同时在排除的数据集上进行验证。超参数优化使用网格搜索。为了解决类别不平衡，应用了合成少数类过采样技术（SMOTE），然后使用StandardScaler进行数据缩放。模型性能通过准确率、平衡准确率、F1分数、精确率和AUROC进行评估。此外，在合并队列上使用10折CV计算上述测试分数。为了进一步研究特征重要性，我们在所有四个内部数据集和两个外部数据集上训练RF模型，并评估MDI指标。为了调整数据集的不平衡大小，我们固定了最小数据集（UCLA n=60）的大小，并进行自举（n=10,000）从每个其他数据集中随机选择60名受试者，并取所有10,000次自举的平均MDI。我们还计算了在留一站点CV期间特征出现在前20个最具预测性特征中的次数，得到一个1-4的数字，以进一步确保特征的稳健性。基于MDI和至少2的CV计数选择前20个特征用于后续分析。为了评估先前描述的ML方法识别的跨站点泛化脑特征如何与感觉运动、认知和精神病理学维度相关，我们在临床内部SSD队列（N=186，whiteCAT和NSS）中进行了两项分析。首先，我们进行了单变量分析，检查已识别的脑偏差（前20个）与行为参数之间的关联，包括PANSS总分和三个子分数、NSS总分和五个子分数以及B-CATS的认知测试分数。计算Pearson相关性，并使用我们继续翻译结果部分。
结果
人口统计学和临床特征
所有研究队列的人口统计学特征见表1。两个内部队列的具体临床特征见表2。
基于规范性偏差的SSD分类
使用留一站点CV训练的RF分类器产生的结果汇总于表3。我们还进行了1000次随机排列以估算各折的平均性能指标。值得注意的是，所有观察到的性能指标均位于排列分布95%置信区间之外。对于整个队列的10折CV结果，平均性能为：准确率=70.7%，平衡准确率=69.42%，F1分数=0.64，精确率=66.66%，ROC-AUC=0.76。
使用平均不纯度减少对SSD分类的特征重要性排序
为了计算MDI，RF模型在所有四个内部数据集和两个公开可用数据集上训练。图1显示了最高的20个MDI值。值得注意的是，总灰质体积（GMV）成为在所有四个队列中同时重要的特征，并且具有第二高的MDI。
脑偏差与认知、神经系统软体征和精神病理学之间的关联
在我们的单变量检验中，我们构建了先前选择的脑特征与认知、NSS和精神病理学之间的相关矩阵。总GMV与连线测试B（TMT-B）（r=-0.23，q=0.03）、数字符号替换测试（DSST）（r=0.3，q=0.003）、类别流畅性（CF）（r=0.22，q=0.04）和NSS RLSPO（r=-0.23，q=0.03）评分显著相关（图2）。右侧苍白球与NSS IF（r=-0.26，q=0.001）和RLSPO（r=-0.21，q=0.04）评分相关（图3）。左侧外侧下脑室与较差的DSST（r=-0.22，q=0.04）、TMT-B（r=0.2，q=0.05）和NSS MOCO（r=0.21，q=0.04）评分相关（图3）。右侧壳核体积与NSS总分（r=-0.25，q=0.02）、IF（r=-0.31，q=0.002）和RLSPO（r=-0.21，q=0.04）评分负相关（图3）。此外，左侧中央后沟与PANSS的阴性（r=-0.21，q=0.04）、一般（r=-0.22，q=0.04）和总分（r=-0.22，q=0.04）评分负相关（图4）。最后，左侧中央前回厚度与TMT-B（r=-0.28，q=0.01）和NSS COMT（r=-0.21，q=0.04）评分负相关，与DSST（r=0.31，q=0.002）和CF（r=0.24，q=0.02）评分正相关（图4）。在FDR显著的关联中，Pearson r和Spearman ρ在方向和幅度上通常相似，留一法分析显示Pearson r估计值范围相对较窄（例如，总灰质-TMT-B：r=-0.23；LOO范围-0.25至-0.20；左侧中央前回-DSST：r=0.31；LOO范围0.29至0.32）。在排除潜在有影响的观测值后重新估计Pearson r，对几对组合产生了微小变化（例如，总灰质-TMT-B：r_excluded=-0.24；左侧中央前回-DSST：r_excluded=0.33；右侧壳核-NSS-IF：r=-0.31，r_excluded=-0.28），而其他组合的变化较大（例如，左侧中央后沟-PANSS-G：r=-0.22 vs r_excluded=-0.09；左侧中央后沟-PANSS总分：r=-0.22 vs r_excluded=-0.12；右侧壳核-NSS总分：r=-0.25 vs r_excluded=-0.15）。完整结果见表4。
在我们的最终分析中，我们通过检查基于whiteCAT和NSS队列中SSD患者的CCA得出的第一个典型变量，探讨了精神病理学、感觉运动改变和认知功能与脑变异之间的关系。使用1000次随机排列进行的排列检验显示，观察到的典型相关值（r=0.56，p=0.002）与排列分布之间存在显著差异（图5）。研究结果表明，较长的病程、较高的NSS MOCO评分和较低的认知评分与左侧下侧脑室和右侧苍白球体积增大、右侧半球平均CT和GMV降低以及左侧半球中央前回厚度减小相关。
为了完整性，CCA的留-站点-验证显示，从whiteCAT队列得出的模型可以在NSS队列上得到验证（r=0.35，p<0.01），而从NSS队列得出的模型无法在whiteCAT队列上得到验证（r=0.15，p=0.21）。图6详细概述了这些发现，说明了每个变量如何与其各自的典型分数相关，显示在whiteCAT队列上训练的CCA中具有相似但方向相反的载荷。
极端值分析
为了表征SSD个体规范性偏差的异质性，我们量化了所有脑区极端值的总计数。极端值定义为超出均值±1.96个标准差范围的值（所有队列的概览见图7）。在本分析中，我们关注极端负偏差，即小于-1.96的值。HC组的极端偏差计数显著较低（β=0.06，SE=0.01，95% CI [0.04, 0.08] p=3.76 × 10⁻⁸），通过具有二项分布、站点作为分组效应以及年龄和性别作为协变量的GEE计算得出。在所有队列中，309名SSD患者中有265名（85.58%）至少有一个区域表现出极端负偏差，而502名HC中有346名（69.92%）有极端负偏差。如果更仔细地观察SSD患者的极端偏差，我们可以看到极端偏差的表示高度异质性，在177个脑特征中，只有5个特征在超过10%的患者中表现出极端负偏差，包括右侧半球中央前回（13.79%）、右侧下中央前沟（13.10%）、右侧上额沟（12.41%）、左侧海马（12.07%）和左侧枕颞内侧舌回（10.34%）。
为了研究极端脑偏差与精神病理学、认知功能和感觉运动改变之间的关联，我们分析了来自whiteCAT和NSS队列的具有完整行为数据的参与者子集（N=184）。在我们的初步分析中，我们使用年龄和性别作为协变量的线性混合模型来评估每个受试者极端计数与病程、PANSS、TMT-B、DSST、CF和NSS评分之间的关系。在应用FDR校正后，我们发现了与病程（β=0.22，SE=0.09，95% CI [0.05, 0.4]，q=2.13 × 10⁻²）、TMT-B（β=0.05，SE=0.01，95% CI [0.03, 0.07]，q=3.29 × 10⁻⁴）、DSST（β=-0.1，SE=0.03，95% CI [-0.16, -0.05]，q=1.18 × 10⁻³）和CF（β=-0.19，SE=0.06，95% CI [-0.32, -0.07]，q=5.0 × 10⁻³）的显著关联。还观察到与NSS总分（β=0.36，SE=0.09，95% CI [0.19, 0.53]，q=3.05 × 10⁻⁴）、NSS MOCO（β=0.66，SE=0.18，95% CI [0.31, 1.02]，q=9.21 × 10⁻⁴）、NSS IF（β=1.4，SE=0.37，95% CI [0.63, 2.1]，p=9.21 × 10⁻⁴）、NSS COMT（β=0.89，SE=0.35，95% CI [0.21, 1.57]，q=2.04 × 10⁻²）和NSS RLSPO（β=0.7，SE=0.28，95% CI [0.14, 1.25]，q=2.13 × 10⁻²）的显著关系。然而，未观察到与PANSS总分或其子量表的显著关联。
讨论
在这项多数据集研究中，我们使用NM来量化个体与参考脑谱的偏差，并评估这些偏差特征是否（i）支持SSD的临床相关分类，以及（ii）映射到症状相关表型，包括精神病理学、认知和NSS。重要的是，我们设计分析以反映现实的临床部署场景：模型在一部分HC上进行训练/微调，然后应用于SSD患者，留一站点CV直接测试基于偏差的推断是否跨诊所泛化，而不是过度拟合站点特定的特性。这种框架将NM从方法论练习提升为明确探讨其用于跨站点生物标志物发现的实用效用。
本研究得出三个主要发现：首先，使用NM方法（即偏差评分），我们在预测SSD方面实现了65%的平均平衡准确率。这些特征的表现与其他SSD预测模型相当，其稳健性强调了PCNtoolkit等工具在减轻跨站点和跨研究变异性方面的有用性。特征重要性分析（MDI）揭示了微弱但一致的标记（例如GMV），自举和留一站点CV提供了额外的可靠性。其次，对我们深度表型的队列（whiteCAT和NSS）的深入分析和典型相关分析（CCA）揭示了这些脑偏差与临床参数（包括精神病理学、认知和NSS）之间的独特联系。第三，与先前研究一致，我们观察到跨队列的规范性脑偏差存在相当大的异质性。只有五个特征被一致识别为在超过10%的SSD患者中表现出极端偏差，其中右侧中央前沟（M1）成为最常偏离的区域（13.79%）。此外，较高的极端负偏差计数与较差的认知表现和较高的NSS评分相关，尽管与PANSS评分没有显著关联。
第一个发现并不令人惊讶，因为通过留一站点CV达到的这个准确率水平与较小规模研究的结果相当。我们的研究结果表明，SSD可以在四个独立队列中被弱但可靠地预测。尽管各站点的MDI水平较低，但右侧上额沟和总GMV成为最具预测性的特征，强调了其在SSD分类中的重要性。然而，脑偏差的模式在站点内和站点之间差异很大，表明SSD的神经解剖学改变并不统一。在之前的MRI研究中，GMV和CT的变化以及上额区、侧脑室、中央前回、苍白球、中央后沟和壳核的体积改变被认为是SSD重要的神经元相关因素。然而，整个队列70%的分类准确率低于之前的NM分类方法，表明该队列可能存在更大的异质性。总体而言，该工具对站点特定数据的适应性凸显了其未来数据整合工作的前景。
其次，单变量分析显示，较高的NSS总分与感觉运动区域（如基底节和中央前回）的减少相关。具体而言，NSS总分以及IF和RLSPO子量表评分与右侧苍白球和壳核体积相关。NSS子量表评分MOCO和COMT与左侧下侧脑室体积增大和中央前回体积减小相关。这些观察结果与先前证明NSS严重程度与感觉运动区域体积改变之间关系的研究结果一致。此外，侧脑室的扩张似乎是基底节体积减少的结果，这一发现先前研究一致报道。从病理生理学角度看，中央前回包含初级运动皮层（M1），这是自主运动的关键枢纽以及皮质脊髓束等关键感觉运动通路的起源。M1的结构和功能改变可能损害SSD患者的协调和有目的的运动，这反映在NSS评分升高上。总之，NSS与苍白球和壳核以及M1偏差之间已识别的关联强化了这样的观点，即NSS是感觉运动系统结构变化的标记，并且可能反映异常的脑神经发育和神经退行性变。除了右侧壳核和NSS总分之间的关联外，所有关联在我们的敏感性分析中仍然稳健。在这里，相关性在我们的Spearman和LOO-Pearson相关分析中稳定，然而，当排除由Cook's D识别的潜在有影响的观测值时，r值从-0.25下降到-0.15，突出了对这些测量中某些观测值可能更高的敏感性，可能反映了更大的异质性、非线性或测量噪声。
Huang等人最近的一项研究利用基于人类连接组计划生命周期的规范性模型来表征丘脑核体积的典型发育轨迹，并将这些模型应用于独立的SSD临床队列。该研究表明，高达18%的SSD患者表现出异常小的丘脑背内侧核和枕核体积，并且这些偏差的程度（而非原始体积）与认知障碍的严重程度相关。值得注意的是，我们的发现与先前研究一致，我们也观察到SSD中认知障碍（表现为TMT-B、DSST和CF评分较高）与左侧下侧脑室和左侧中央前回的改变有关。这些关联在我们的敏感性分析中在不同分析变体下保持稳健，突出了未来生物标志物发现研究的潜在稳健联系。
中央后沟的CT改变与PANSS阴性、一般和总分升高相关，提示体感皮层形态与SSD症状负担之间存在潜在联系。然而，这些关系似乎对影响性观测值敏感，尤其是PANSS一般和总分，因此应谨慎解释并优先在独立样本中进行复制。这种谨慎态度与先前皮质厚度研究报告的空洞症状-结构关系一致：例如，在未用药的首发精神分裂症中，尽管该区域存在病例-对照差异，但右侧中央后回的CT与PANSS（或整体功能）不相关，亚组分析同样未能区分有明显阴性症状与没有明显阴性症状的患者。更广泛地说，Oertel-Knöchel等人报告称，在其评估的区域中，任何PANSS评分与皮质厚度之间均无显著相关性，强调了CT-PANSS耦合在不同样本和分析选择中的异质性。尽管如此，中央后回包含初级体感皮层，对于本体感觉以及触觉、压力、温度和疼痛相关输入的整合至关重要，该系统的结构和功能改变越来越多地被牵涉到SSD中，突出了感觉运动网络作为病理生理学变化候选位点的重要性。新出现的神经影像学证据进一步支持中央后回区域和更广泛的感觉运动回路在SSD早期和慢性阶段的作用。Zhao等人证明，首发和慢性SSD中功能连接的中断汇聚在中央前和中央后皮质，表明这些区域代表跨疾病阶段的共同病理节点。值得注意的是，在早期SSD中，异常连接更局限于涉及口部运动的区域，而在后期阶段，它扩展到更广泛的感觉运动区域，指向网络参与的潜在进展。同样，Ferro等人报告了首发SSD患者右侧中央后回体积减少，尤其是在男性中，强调了该区域早期的结构脆弱性。总之，这些发现支持中央后回/感觉运动异常在SSD中的相关性，同时也表明CT-症状关联，尤其是涉及广泛PANSS综合指标的关联，可能是适度的且对样本敏感。更一般地说，PANSS评分观察到的有限关联与规范性脑偏差、认知和感觉运动测量之间稳健的关系形成对比，表明SSD中大部分结构性脑改变可能与持久的认知和感觉运动功能障碍联系更紧密，而非当前的精神病理学。这种解释与越来越多的证据一致，即认知缺陷和感觉运动异常代表SSD的核心、特质样特征，而PANSS等工具捕获的症状维度通常更具状态依赖性，随疾病阶段和治疗反应而波动。
多变量分析揭示了稳健的第一个典型模式，通过排列检验验证，证明了SSD中脑特征和行为特征之间的显著关联。然而，留一站点CV显示，在whiteCAT队列上训练时这些相关性可以得到验证，但在NSS队列上训练时则不能（见图6）。这凸显了该发现的探索性性质以及对更大规模深度表型队列的需求。一方面，在下侧脑室和苍白球的结构载荷与TMT-B、NSS MOCO和病程等行为测量之间观察到正相关。另一方面，GMV、右侧平均CT、M1与DSST和CF等认知测试之间发现负相关。这些发现强调了认知障碍在SSD中的核心作用，突出了其与结构性脑改变和感觉运动异常（尤其是由NSS索引的运动协调缺陷）的密切关联。我们的数据并未提示单向关系，而是支持认知和感觉运动系统之间的动态双向相互作用。这与发育理论一致，例如Thelen和Smith的动态系统方法，该方法将认知概念化为从运动行为、感知和环境参与之间的持续相互作用中涌现。在这个框架中，感觉运动过程是认知发展的基础，并在整个生命周期中保持紧密整合。在SSD中，认知和感觉运动功能障碍的共存可能反映了支持这两个领域的脑回路中共享的神经发育障碍。具体而言，脑室扩大等结构偏差可能索引与协调运动、执行功能和目标导向行为相关系统的广泛中断。认识到认知和感觉运动功能的相互依赖性，为SSD提供了更机制性的理解，并为早期检测和干预提出了新途径。
具体而言，观察到的脑室体积与认知和感觉运动表现之间的关联与先前该领域的发现一致。最近的证据表明，感觉/精神运动功能障碍不仅仅是药物或急性疾病的附带现象，而是SSD稳定的、特质样特征，在发育早期出现并贯穿整个病程。脑室扩大等结构偏差可能因此反映支持认知和感觉/精神运动功能的脑系统中更广泛的神经发育障碍。此外，这些见解强化了越来越多的呼吁，要求将我们对SSD的概念化扩展到传统上对阳性和阴性症状的强调之外。历史上核心但后来被边缘化的感觉/精神运动异常，包括紧张症、运动障碍、NSS和手势障碍，正越来越多地被识别为关键的、跨诊断的特征，具有跨运动、前运动和脑-小脑-丘脑-皮质回路的独特神经关联。在临床上，这些感觉/精神运动现象高度普遍，可以以高可靠性测量，并且通常在早期出现，使其成为诊断、分期和预测功能结果的宝贵标记。此外，感觉/精神运动标记在指导个体化治疗策略方面具有重要前景，包括针对感觉/精神运动相关脑回路的早期干预、康复和神经调控。为了推进这种转化潜力，未来的临床试验应将来自MRI研究的感觉运动参数纳入主要或次要结局指标。将感觉/精神运动异常纳入RDoC和HiTOP等新兴分类学框架，进一步强调了这些特征并非次要，而是理解严重精神疾病的基础。最后事实上，认识到感觉/精神运动功能障碍与认知和情感领域一起，不仅可以增强诊断和预后精确性，而且可能有助于形成对SSD更全面的重新概念化，并最终导致其更名。病程的显著作用进一步表明，这些认知和感觉/精神运动障碍可能呈进行性表现，指向SSD中慢性或进展性病程的潜在长期后果。这种综合的神经生物学视角强调了在探索SSD病理生理学时考虑认知和感觉/精神运动改变的重要性，为未来的诊断和治疗方法提供了宝贵的见解。
作为研究的第三个发现，进一步分析揭示了跨队列的规范性偏差存在显著的异质性。然而，只有五个脑特征被一致识别为在超过10%的SSD患者中极端不同，其中右侧中央前回是最常见的（13.79%）。平均而言，SSD患者在所有站点表现出比HC更多的极端偏差，强调了SSD中更广泛的神经解剖学破坏。这种异质性在先前较小的NM研究中已被识别。例如，Wolfers等人发现仅2%的患者存在规范性偏差的重叠，而Jinglei等人也显示了异质性的结构改变，其中只有79%的患者在至少一个脑区表现出极端偏差。此外，在我们广泛表型的内部队列中，极端脑偏差与行为参数之间的关系为脑-行为关系提供了有价值的见解。具体而言，较高数量的极端偏差与较差的认知表现和升高的NSS评分相关，表明年龄依赖性的全局性负性脑偏差与特定的临床参数相关。总体而言，这些发现表明，特定的脑偏差可能与SSD的功能结局相关，特别是在认知和感觉运动领域。具有高预测价值的SSD分类特征（基于MDI和CV计数>=2的前20个）进一步阐明了这些关系。在我们的研究中观察到的极端偏差的显著异质性，与越来越多的神经影像学证据一致，表明SSD以大脑结构的高度个体间变异性为特征，超越了群体水平的平均差异。Brugger等人早期的荟萃分析工作表明，首发SSD患者在区域脑体积方面表现出显著更大的变异性，特别是在壳核、丘脑、颞叶皮层和脑室中，同时在前扣带回皮层中表现出降低的变异性，提示SSD内存在异质性和核心神经生物学特征的组合。Alnæs等人进一步证实了这一概念，他们表明SSD与跨大型多站点样本的皮质厚度、皮质面积、脑室体积和海马亚区的更大离散度相关。重要的是，虽然SSD的多基因风险与前额颞叶皮层变薄和较小的海马亚区体积相关，但它与增加的异质性不相关。这种分离表明，SSD的结构变异性可能源于复杂的基因-环境相互作用、疾病相关过程或次要因素，而非仅由常见的遗传风险驱动。Di Biase等人最近的工作通过证明SSD中的皮质厚度偏差与不同的细胞类型特异性转录谱对齐，揭示了具有生物学意义的患者亚组，进一步扩展了这一框架。这些以神经元/内皮细胞与胶质细胞/OPC特征为特征的亚型，与多基因风险评分存在差异关联，为相似的临床表型可能反映根本不同的细胞和分子机制提供了强有力的证据。这些发现支持这样的解释，即通过规范性建模识别的极端偏差可能索引精神分裂症的不同神经生物学“路径”，而非围绕单一疾病过程的噪声。最后，来自Zhao等人的纵向和阶段敏感性证据表明，异质性可能在疾病阶段进一步演变，长期SSD中出现更明显的皮质变薄和加速的年龄相关变化。这一时间维度强调了极端偏差可能既反映早期的神经发育差异，也反映后期的疾病相关或进展性过程。
总之，这些发现挑战了SSD作为单一脑部疾病的概念，而是支持一个模型，在该模型中，重叠的临床现象学源于多样且部分独立的神经生物学改变。在此背景下，规范性建模提供了一个强大的框架来捕获传统病例-对照方法所掩盖的个体水平偏差。这些方法可能不是识别单一的“SSD大脑特征”，而是能够识别生物学上信息丰富的亚组和个体化的脑-行为关系，对精准精神病学和生物标志物发现具有重要意义。
优势与局限性
本研究在多个独立队列中利用了PCNtoolkit，展示了其对不同数据集的稳健性和适应性。留一站点CV方法验证了该工具的泛化能力，实现了与先前较小规模研究相当的结果。重要的是，关键年龄依赖性神经解剖学特征（如总GMV和上额沟）的识别，为SSD的结构改变提供了有意义的见解。此外，使用简单的ML模型，即采用几乎标准超参数设置的RF，进一步凸显了其未来研究中复制的潜力。多变量分析进一步增强了脑-行为关系的理解，为该疾病提供了更整合的视角。最后，这是首个在不同SSD患者队列中研究NSS和脑结构规范性偏差的研究。NSS作为SSD患者神经发育标志物的作用已在先前研究中讨论过。在本研究中，我们能够证明，首先，各种NSS领域与脑老化标志物和病程呈正相关，这由多变量分析揭示；其次，SSD预测性的规范性偏差与NSS总分和子量表评分显著相关。
尽管有这些优势，65%的分类准确率虽然高于偶然水平，但对于临床应用仍然不足。将SSD患者误分类为HC反映了捕获SSD神经解剖学模式异质性的挑战。我们的研究分析了来自住院和门诊服务的SSD患者，涵盖了广泛的疾病阶段、病程和症状严重程度。人口统计学和临床特征的这种多样性部分解释了为什么我们的发现与其他研究报告的更同质样本中观察到的结果不同。其次，仅关注一种成像模态可能是简化的，纳入功能成像或弥散张量成像（DTI）可能有助于跨队列的可泛化分类。Rutherford等人也为静息态fMRI的功能连接提供了NM，并表明这些特征也能够预测SSD。此外，有研究表明，源自DTI测量的规范性偏差可以增强SSD的分类。可能这种多模态方法能产生最可靠地分类SSD的结果。最后，尽管我们的内部数据集提供了关于SSD患者精神病理学、认知和感觉运动领域的详细表型信息，但这种粒度在公开可用的数据集中是缺乏的。使用独立的、深度表型的外部队列进行验证将增强我们发现的稳健性。由于认知测试和NSS未在HC组中进行，因此尚不清楚在SSD患者中观察到的认知-运动特征是否也存在于健康个体中。未来的研究努力应侧重于扩展和整合特征明确的SSD队列，以便对该疾病中大脑结构、认知和感觉运动功能之间的相互作用进行更全面的分析。
结论
这项多站点研究识别了关键预测特征，包括GMV变化和脑室扩大，这些特征揭示了SSD的病理生理学，并将结构偏差与功能结局（特别是在认知和感觉运动表现方面）联系起来。尽管分类准确率适中且个体间存在相当大的异质性，但这些发现强调了NM在捕获个体间变异性方面的价值，为结构病理学提供了更细致的理解。我们的研究强调了PCNtoolkit在阐明SSD中年龄依赖性神经解剖学和认知行为改变方面的价值。这种方法有望通过识别可靠的生物标志物来推进精准精神病学，这些生物标志物最终可能提高诊断准确性并指导个性化治疗干预。总之，这些结果强调了迫切需要进一步改进神经影像学方法、整合多模态数据并采用先进的分析框架，以增强我们对SSD的机制理解以及神经影像学在精神病学实践中的临床效用。
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