一项新发现的酶靶点可能为治疗阿尔茨海默病开辟一条新路径。
印第安纳大学医学院的科学家们确定了一个潜在的新阿尔茨海默病药物靶点。他们的研究表明，从大脑神经元中去除一种特定的酶可显著降低淀粉样蛋白斑块的积累（这是该疾病的标志性特征），并且可能还有助于大脑更好地抵抗进一步的损伤。
近年来，美国食品药品监督管理局已批准了两种阿尔茨海默病治疗方法。这些药物——lecanemab和donanemab——能够清除大脑中的淀粉样斑块，并可使患者“冻结”在当前的功能水平上。
靶向IDOL酶
由Hande Karahan博士和Jungsu Kim博士领导的研究团队将目光聚焦于一种名为IDOL的酶。他们发现，减少神经元中IDOL的活性可能提供一种降低淀粉样蛋白水平的新方法，同时还能改善脑细胞之间的沟通以及脂质管理。
“令人兴奋的是，我们现在有了一个具体的靶点，可以引导出新型疗法，”Kim说道，他是P. Michael Conneally医学与分子遗传学教授。“我们相信IDOL将为我们提供一种治疗阿尔茨海默病的替代策略。在药物开发中靶向酶具有关键优势，因为酶具有定义明确的活性位点或‘口袋’，药物可以附着并阻断其活性。这种精确性意味着我们可以设计出精准击中靶点且副作用最小的分子。”
该研究发表于《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会杂志》，使用了两种阿尔茨海默病动物模型。在这些模型中，研究人员从神经元或小胶质细胞（大脑中的免疫细胞）中删除了IDOL基因。
医学与分子遗传学助理研究教授Karahan表示，团队最初预期小胶质细胞会在清除淀粉样斑块中发挥主要作用。这一假设基于免疫细胞是淀粉样蛋白清除的核心，并且是大脑中IDOL的主要来源。
神经元中的意外效果
然而，从神经元中去除IDOL产生了显著效果。它减少了淀粉样斑块，并降低了载脂蛋白E（APOE）的水平，这是一种与阿尔茨海默病密切相关的蛋白质。其中一种变体APOE4是迟发性阿尔茨海默病最强的遗传风险因素。APOE对脂质代谢也至关重要。
研究人员还观察到，当从神经元中去除IDOL时，调节APOE和淀粉样斑块的受体数量增加。这些受体在脂质代谢以及维持神经元之间的健康沟通中发挥着重要作用。Karahan指出，其他研究表明，激活相关通路可能有助于保护高斑块水平患者免受认知能力下降的影响。
“从临床角度看，这尤其重要，因为患者通常是在大脑中积累了大量淀粉样斑块后才被诊断出疾病。不仅降低淀粉样蛋白水平，还能增强对这些病理变化的抵抗力，可以最大化临床获益，”Karahan说。“靶向神经元IDOL可能在阿尔茨海默病中提供多重治疗益处，同时在降低淀粉样负担的同时增强神经保护作用。”
药物开发的下一步
Kim表示，团队计划探索多种方法来靶向IDOL，作为新型阿尔茨海默病治疗的一部分。这包括在临床前模型中测试潜在化合物的安全性和有效性。研究人员还将研究阻断IDOL是否有助于保护突触连接并减少tau蛋白病理，这是该疾病的另一个关键特征。
参考文献：“Deletion of neuronal Idol ameliorates Alzheimer’s disease–related pathologies via APOE receptors” by Hande Karahan, Kelly Hartigan, Md Mamun Al-Amin, Sutha K. John, Brianne McCord, H. R. Sagara Wijeratne, Dominic J. Acri, Daniel C. Smith, Luke C. Dabin, Hannah M. Rondon Cordero, Byungwook Kim, Do-Hun Lee and Jungsu Kim, 12 December 2025, Alzheimer’s & Dementia. DOI: 10.1002/alz.70949
【全文结束】