佩索利单抗用于成人类风湿关节炎的2b期剂量范围研究
Jay Tuttle¹、Kirstin Griffing²、Mark Genovese²、Hyungmin Rha²、So Young Park²、Pia Yachi¹、Ajay Nirula¹、LANCE PFEIFER²、Tami Jo Rayle²、Jesus Abraham Simón-Campos³、Clifton Bingham⁴、Kevin Winthrop⁵、Daniel Aletaha⁶、Iain McInnes⁷、Yu Xue⁸、Yoshiya Tanaka⁹、Roy Fleischmann¹⁰、Paul Emery¹¹和Michael Weinblatt¹²
¹礼来生物技术中心（加利福尼亚州圣迭戈）
²礼来公司（印第安纳州印第安纳波利斯）
³Köhler & Milstein研究所（墨西哥尤卡坦州梅里达）
⁴约翰斯·霍普金斯大学（马里兰州巴尔的摩）
⁵俄勒冈健康与科学大学（俄勒冈州波特兰）
⁶维也纳医科大学（奥地利维也纳）
⁷格拉斯哥大学（英国格拉斯哥）
⁸复旦大学附属华山医院（中国上海市）
⁹日本职业与环境卫生大学（日本北九州市）
¹⁰梅特罗普利克斯临床研究中心/德克萨斯大学西南医学中心（德克萨斯州达拉斯）
¹¹利兹大学（英国英格兰利兹）
¹²布莱根妇女医院（马萨诸塞州波士顿）
会议： ACR Convergence 2025
关键词： 生物制剂、临床试验、疾病活动度、疾病修饰抗风湿药、类风湿关节炎
研究背景/目的
佩索利单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体，可激活程序性细胞死亡蛋白1。在2a期研究中，该药物对既往传统改善病情抗风湿药治疗应答不足的类风湿关节炎患者（简称"患者"）显示出疗效¹。本研究呈现其2b期剂量范围试验数据。
研究方法
本项随机双盲安慰剂对照试验纳入490名中重度活动性类风湿关节炎成年患者，按1:2:2:2比例随机分配至100mg（n=68）、400mg（n=141）或1000mg（n=141）佩索利单抗组及安慰剂组（n=140），每四周皮下注射一次。第12周时，佩索利单抗组维持原剂量；安慰剂组按1:1比例转换为400mg（n=67）或1000mg（n=73）佩索利单抗组。主要终点为第12周ACR20应答率；次要终点包括ACR50应答率及第12周DAS28-CRP评分较基线变化值。安全性数据报告至12周，恶性肿瘤及可能主要心血管不良事件（MACE）报告至60周。二分类终点采用治疗组、基线疾病活动度及分层因素为协变量的逻辑回归模型；连续性终点采用混合效应重复测量模型。缺失数据按无应答处理。
研究结果
基线时患者平均年龄54.0岁（标准差11.3），类风湿关节炎病程11.6年（标准差8.2），DAS28-CRP评分为5.97（标准差0.86）；92.4%类风湿因子阳性，85.9%抗CCP抗体阳性，33.5%未使用过生物制剂/靶向合成改善病情抗风湿药，82.4%为女性。第12周ACR20应答率：100mg组44.1%（p=0.534）、400mg组51.1%（p=0.098）、1000mg组51.8%（p=0.014），安慰剂组39.3%。ACR50应答率仅1000mg组与安慰剂组差异显著（p=0.003），400mg组（p=0.102）和100mg组（p=0.741）无显著差异。DAS28-CRP评分较基线变化值：100mg组-1.29 [0.15]、400mg组-1.41 [0.11]（p=0.030）、1000mg组-1.67 [0.11]（p<0.001），安慰剂组-1.08 [0.11]。第12周内各组治疗相关不良事件发生率相似，但400mg组和1000mg组各报告2例恶性肿瘤。第12周后至60周新增4例恶性肿瘤（排除非黑色素瘤皮肤癌），佩索利单抗组共报告9例可能MACE事件。
研究结论
佩索利单抗在第12周多项关键终点上优于安慰剂，但疗效未显著优于现有治疗方案。结合观察到的疗效数据以及60周内报告的恶性肿瘤和可能MACE事件数量，因该药物治疗类风湿关节炎的风险获益比不理想，研究已终止。
参考文献：
- Tuttle, et al. N Engl J Med. 2023;388(20):1853–62
图1： 第12周达到ACR20和ACR50应答的患者比例
表1： 第0-12周不良事件概览
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