神经退行性疾病构成复杂的生物网络，具有重叠的分子特征和临床症状。为破解这一复杂性，圣裘德儿童研究医院科学家牵头的多机构合作团队开发了泛神经退行性疾病图谱（PanNDA）。该图谱全面记录了神经退行性疾病的"蛋白质组"信息，包含蛋白质水平、修饰及相互作用数据。这项今日发表于《细胞》杂志的研究成果提供了基于蛋白质组学的全新视角，有助于深入理解神经退行性疾病的起源并推动其诊断与治疗。
神经退行性疾病常源于蛋白质错误折叠或异常聚集，这些错误会破坏结合伙伴蛋白、上下游效应分子及相关通路。圣裘德结构生物学与发育神经生物学系彭俊民（Junmin Peng）博士与西奈山伊坎医学院遗传学与基因组科学系张斌（Bin Zhang）博士作为共同通讯作者，通过整合多种蛋白质组学策略构建了PanNDA，用以解析疾病网络及其破坏机制。
图谱揭示新型疾病亚型、生物标志物与网络
该图谱涵盖六种主要神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病、血管性痴呆、路易体痴呆、进行性核上性麻痹及伴TDP-43病理的额颞叶变性），数据来源于2279名患者的蛋白质组分析。研究人员通过分析发现，不同疾病间存在独特与共享的蛋白质组改变，且单个疾病内部存在明显亚型分化。
"过去这些疾病常被视为单一病种，但利用PanNDA，我们发现了阿尔茨海默病的三种主要亚型、路易体痴呆的四种亚型及额颞叶变性的四种亚型，"彭俊民表示，"我们还鉴定出20多种可能作为生物标志物的蛋白质，可将阿尔茨海默病划分为三个亚型——这对临床诊疗具有重大价值。"
研究人员对比了跨疾病的蛋白质组"指纹"特征，发现各病种中变化最显著的蛋白质差异明显，仅存在少量共有的蛋白质子集。团队还构建了疾病驱动蛋白与其他受影响蛋白的关联网络，使研究者能系统比较神经退行性疾病及其亚型间的异同。
"蛋白质网络分析不仅揭示了各疾病的全局蛋白质互作景观，还识别出局部互作子网络及关键候选驱动蛋白，"张斌指出，"这些高预测性蛋白质子网络和驱动蛋白可能在疾病发病机制中起因果作用，因而代表极具前景的治疗干预靶点。"
"我们确认了先前已知的主要聚集蛋白，但通过本数据可关联其他协同变化的蛋白质，"彭俊民补充道，"这是首个真正大规模深度分析，覆盖了脑内超10,000种蛋白质。" PanNDA同时为未来研究提供关键资源："该项目规模庞大，我们希望成果能服务整个神经退行性疾病研究界。我们鉴定的蛋白质中约80%可能从未在神经退行性背景下被研究过，存在大量待探索的新组分和新通路。"
深入解析神经退行性疾病机制
PanNDA是该多机构合作团队的最新成果，此前团队已在《细胞》发表针对阿尔茨海默病的专项研究。在那项研究中，科学家结合蛋白质与RNA数据构建网络，鉴定并验证了阿尔茨海默病的驱动因子。持续合作旨在深化对各类神经退行性疾病细微差别的认知，助力临床医生和研究者开发诊断工具并探索新型治疗路径。
"亚型信息可与生物标志物结合，对患者进行分层并预测治疗响应，"彭俊民强调，"这仅是开端，建立这些分子特征需要时间。但通过追踪特定通路并解析蛋白质功能，我们有望深化疾病机制理解，指向新的治疗策略。"
参考文献： Wang E, Yu K, Cao J, et al. Multiscale proteomic modeling reveals protein networks driving Alzheimer’s disease pathogenesis. Cell. 2025;188(22):6186-6204.e13. doi: 10.1016/j.cell.2025.08.038
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