有些大脑即使在老年也能保持其内部"GPS"的敏锐性，斯坦福医学院（Stanford Medicine）科学家可能已经找到了原因。在记忆领域，"哪里"具有特殊重要性。我把钥匙放哪了？我昨晚在哪吃的晚饭？我第一次在哪里见到那位朋友？回忆位置对日常生活至关重要，然而空间记忆——即跟踪"哪里"的能力——是老年时最早衰退的认知能力之一。生命早期的缺陷可能是痴呆的明显征兆。
现在，斯坦福医学院及其同事的研究人员正在揭示当空间记忆衰退时，老年大脑中发生了什么问题，以及这些变化是否可以预防。
在这项比较年轻、中年和老年小鼠的新研究中，研究人员发现内侧内嗅皮层（medial entorhinal cortex，有时被比作大脑的全球定位系统）的活动在老年动物中变得不太稳定，且对环境的适应性降低。该脑区活动受损最严重的动物在空间记忆测试中最为困惑。
"你可以将内侧内嗅皮层视为包含构建空间地图所需的所有组件，"即将于10月3日发表在《自然通讯》（Nature Communications）上的该研究的高级作者、神经生物学教授Lisa Giocomo博士说。
"在这项研究之前，关于健康衰老期间这一空间映射系统实际发生的变化的研究极为有限。"
尽管平均而言，老年小鼠在导航环境方面明显不如年轻小鼠，但它们之间存在很大差异——这表明空间记忆衰退可能不是高龄不可避免的一部分。
心理地图
内侧内嗅皮层是大脑导航系统的重要组成部分。它包含多种追踪不同信息的细胞，包括动物的速度和头部方向，以及空间的维度和边界。在这项新研究中，研究人员关注所谓的网格细胞（grid cells），这些细胞创建环境地图，几乎就像经度和纬度系统一样。
研究人员研究了三个年龄类别的小鼠：大约3个月大的年轻小鼠、大约13个月大的中年小鼠和大约22个月大的老年小鼠。这些年龄大致对应于人类的20岁、50岁和75至90岁。
研究人员记录了略感口渴的小鼠在虚拟现实轨道上奔跑寻找隐藏奖励（一滴水）时的大脑活动。它们在一个被屏幕包围的静止球体上奔跑，屏幕显示虚拟环境，就像一个老鼠大小的跑步机置身于老鼠大小的IMAX影院中。
每只小鼠在六天内跑了数百次轨道。（研究人员指出，小鼠天生就是 avid 跑步者。）
经过足够的重复，所有年龄组的小鼠都能学会特定轨道上隐藏奖励的位置。到第六天，它们只在奖励位置停下来舔食。相应地，它们内侧内嗅皮层中的网格细胞为每条轨道开发出独特的放电模式，仿佛在构建定制的心理地图。
切换轨道
但在一项更具挑战性的任务中，小鼠被随机交替在两条它们已经学会的不同轨道上，每条轨道都有不同的奖励位置，老年小鼠被难住了——似乎无法确定自己在哪条轨道上。
"在这种情况下，任务更类似于记住你在两个不同的停车场把车停在哪里，或者在两个不同的城市中你最喜欢的咖啡店在哪里，"Giocomo说。
不确定自己在哪里，老年小鼠倾向于冲刺完剩余的轨道，懒得停下来寻找奖励。一些采取了不同的策略，试图到处舔食。
它们的网格细胞反映了它们的困惑。尽管已经为每条轨道开发出独特的放电模式，但当轨道交替时，它们的网格细胞放电变得紊乱。
"它们的空间回忆和对这两个环境的快速辨别能力确实受损，"该研究的主要作者、医学博士-博士生Charlotte Herber博士说。
这些发现似乎与人类行为一致。"老年人通常可以在熟悉的环境中导航，比如他们的家或他们一直居住的社区，但即使有经验，学习在新地方导航对他们来说也非常困难，"Giocomo说。
相比之下，年轻和中年小鼠到第六天就理解了任务，它们的网格细胞活动迅速匹配它们所在的轨道。
"从第一天到第六天，它们逐渐形成更稳定的空间放电模式，这些模式特定于环境A和特定于环境B，"Herber说。"老年小鼠未能开发出这些离散的空间地图。"
中年小鼠的大脑活动模式稍弱，但它们的表现与年轻小鼠非常相似。"我们认为这种认知能力至少在老鼠13个月大之前，或者可能在人类对应物50至60岁之前，可能是完整的，"Herber说。
超级老人
虽然年轻和中年小鼠在其年龄组内的表现一致，但最老的一组在空间记忆方面表现出更多的变异性。
雄性小鼠的表现通常优于雌性小鼠，尽管研究人员目前还不知道原因。
一只老年雄性小鼠表现突出：它完美地通过了测试，记住交替轨道上隐藏奖励位置的能力与年轻和中年小鼠一样好，甚至可能更好。
"这是我记录的最后一只小鼠，老实说，当我在观察它进行实验时，我想，'哦不，这只小鼠会把统计数据搞砸的，'"Herber说。
相反，这只"超级老人"小鼠证实了网格细胞活动与空间记忆之间的联系。它的网格细胞异常活跃，与它的行为一样，在每个环境中都清晰准确地放电。
"老年组的变异性使我们能够建立神经功能和行为之间的这些相关关系，"Herber说。
这只"超级老人"小鼠也鼓励研究人员寻找可能支撑衰老变异性的遗传差异。他们对年轻和老年小鼠的RNA进行了测序，发现了61个在网格细胞活动不稳定的小鼠中表达更多的基因。研究人员表示，这些基因可能参与驱动或补偿空间记忆衰退。
例如，Haplin4基因有助于围绕神经元的蛋白质网络，称为神经元周围网络（perineuronal net），这可能有助于巩固网格细胞稳定性，并在衰老小鼠中保护空间记忆。
"就像小鼠一样，人类也表现出不同程度的衰老，"Herber说。"理解这种变异性的某些方面——为什么有些人对衰老更有弹性，而其他人更容易受到伤害——是这项工作的部分目标。"
加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的研究人员为这项研究做出了贡献。
该研究获得了斯坦福大学医学科学家培训计划、国家衰老研究所、美国国立卫生研究院BRAIN计划（资助号U19NS118284）、国家精神卫生研究所（资助号MH126904和MH130452）、国家药物滥用研究所（资助号DA042012）、Vallee基金会和詹姆斯·S·麦克唐纳基金会的资助。
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