摘要
目的
确定代谢风险因素(MRFs)、代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)是否与新发轻度认知障碍(MCI)、血管性痴呆(VD)和阿尔茨海默病(AD)相关。
设计
使用TriNetX(2003-2023)进行的回顾性队列研究，采用倾向评分匹配。
研究环境
TriNetX电子健康记录中来自69个美国医疗机构的多中心、基于人群的样本。
参与者
≥50岁的成年人，至少有一次门诊就诊记录且具有足够的临床/实验室数据。排除先前诊断为认知障碍、脑血管疾病、晚期肝病、恶性肿瘤、精神分裂症或物质使用障碍的个体。构建了两个匹配队列：一个包含3,546,833名具有MRFs的个体和3,546,833名健康对照，另一个包含525,844名MASLD/MASH患者和525,844名仅具有MRFs的个体。匹配基于年龄、性别、种族和民族。
主要和次要结果测量
使用ICD-10代码确定的5-20年间隔内的新发MCI、VD和AD。使用逻辑回归计算具有95%置信区间(CI)的比值比(ORs)。结果是预先设定的。
结果
在7,818,146名参与者(平均[SD]年龄，64.9[8.8]岁；52.0%为女性)中，与健康对照相比，具有MRFs的个体VD风险更高(OR，1.65；95% CI，1.63-1.67)，MCI风险更高(OR，1.45；95% CI，1.42-1.48)，AD风险更高(OR，1.21；95% CI，1.19-1.24)。与MRFs组相比，MASLD/MASH个体的VD风险较低(OR，0.86；95% CI，0.83-0.89)和AD风险较低(OR，0.83；95% CI，0.78-0.88)，但MCI风险更高(OR，1.37；95% CI，1.30-1.44)；所有p<0.001。
结论
在这项大型倾向评分匹配的回顾性队列研究中，MRFs与MCI、VD和AD的长期风险显著增加独立相关。MASLD/MASH相对于仅MRFs表现出不同的认知风险特征——MCI风险更高，但VD和AD风险却矛盾地降低，鉴于潜在的竞争死亡风险、幸存者偏差和残余混杂因素，这一模式需要谨慎解释。这些发现表明MASLD/MASH与独特的认知轨迹相关，强调了在此人群中进行早期认知监测的重要性。
引言
代谢功能障碍是一种全球性健康挑战，其影响远超其与心血管疾病和糖尿病的明确关联。新证据表明，MASLD(以前称为非酒精性脂肪肝病，NAFLD)及其高级形式MASH可能对认知健康产生系统性影响。代谢风险因素、肝病和认知结果之间的交集可能具有重要意义，特别是考虑到MASLD/MASH的全球患病率正在增加。在过去三十年(1990-2019)中，MASLD的全球患病率从17.6%大幅增长到23.4%。目前，MASLD在成年人中的全球患病率估计约为30%，而MASH影响约5%的成年人口，拉丁美洲、中东和北非地区以及南亚的患病率最高。
脑-肝轴作为连接代谢功能障碍和神经认知衰退的潜在途径越来越受到关注。MASLD和MASH的特征是系统性炎症、胰岛素抵抗和脂质代谢改变。这些因素已被认为与神经退行性过程有关。然而，关于MASLD/MASH个体中神经认知障碍的流行病学数据仍然有限。观察性研究试图探讨MRFs、MASLD/MASH与全因痴呆、MCI和VD等神经认知结果之间的关联。然而，研究结果不一致，有些报告无关联，而另一些则表明风险增加或降低。此外，MASLD/MASH的长期影响数据仍然有限，先前研究通常受限于小样本量、异质人群以及缺乏长期纵向随访。
为解决这些空白，本研究的主要目标是检查MRFs、MASLD/MASH与MCI、VD和AD长期发病率在利用TriNetX美国协作网络数据的大型倾向评分匹配回顾性队列中的独立关联。
方法
数据来源
我们使用TriNetX Analytics Network Platform(美国圣路易斯)进行了一项回顾性队列研究，这是一个提供对来自美国69个医疗机构的1.18亿患者去标识化电子健康记录数据访问的联邦研究网络。该数据库包括全面的人口统计学、临床、诊断和药物信息。诊断使用国际疾病分类第九版和第十版(ICD-9和ICD-10)记录。TriNetX平台包括用于队列创建、结果比较和统计分析的内置工具。该研究遵循STROBE指南报告观察性研究。
纳入和排除标准
选择≥50岁的成年人在索引就诊时，以丰富研究人群，使其具有发生MCI和痴呆的有意义风险，这与先前基于TriNetX和神经退行性结果的流行病学研究一致。如果参与者有≥1次记录的门诊或办公室就诊以及足够的临床和实验室数据来确定暴露分类，则将其纳入。如果患者已有AD、VD、MCI、酒精性肝病、慢性病毒性肝炎或中毒性肝病的预先诊断，则将其排除。其他排除标准包括脑血管疾病、心力衰竭、播散性恶性肿瘤、精神分裂症或其他精神疾病，或物质使用障碍。
MRFs定义为存在以下一项或多项：空腹血糖≥100 mg/dL(在索引就诊前或当时任何时间记录)、HDL胆固醇≤40 mg/dL、甘油三酯水平≥150 mg/dL、原发性(本质性)高血压、超重或肥胖，或2型糖尿病诊断。MRFs作为复合暴露进行分析；未进行单个成分水平分析，因为TriNetX平台不支持在倾向评分匹配框架内按单个代谢风险因素进行细粒度分层。
MASLD和MASH使用ICD-10代码K76.0和K75.81分别识别。由于TriNetX依赖于电子健康记录的管理编码，MASLD/MASH的诊断反映了治疗提供者的临床记录，可能通过实验室评估、影像学或组织学评估确定；然而，无法从可用数据中确定特定的诊断方式(如肝活检、影像学、基于实验室的算法)。TriNetX平台内无法获得纤维化阶段或组织学疾病严重程度的信息。
暴露分类和研究组
为了评估代谢状态、MASLD/MASH和认知结果之间的关联，参与者根据MRFs的存在以及MASLD或MASH的诊断分为三个互斥组：
- 健康对照组(HC)：无MRFs、MASLD或MASH病史。
- 仅MRFs组：一个或多个MRFs，无MASLD或MASH诊断。
- MASLD-MRFs组：诊断为MASLD或MASH且至少有一个MRF。
研究结果和随访时间框架
感兴趣的主要结果是使用ICD-10代码确定的VD、MCI和AD。索引日期定义为参与者满足纳入标准的第一天。分析窗口在索引事件后一天开始，索引事件发生在分析前20年或更长时间的患者被排除。结果在不同的随访持续时间内进行追踪，分类如下：(1)长达5年(1-1,825天)，(2)长达10年(1-3,650天)，(3)长达15年(1-5,475天)，和(4)长达20年(1-7,300天)。
统计分析
所有统计分析均使用TriNetX Live进行。进行了两组比较。比较组中患者的基线特征总结为均值与标准差(SD)、中位数与四分位距(IQR)或比例，视情况而定。使用基于八个变量的贪婪最近邻方法进行倾向评分匹配(1:1)：索引时年龄、当前年龄、性别、种族(白人、黑人、亚洲人)和民族(西班牙裔或拉丁裔)。使用标准化差异(<0.1阈值)评估平衡。使用逻辑回归计算具有95%置信区间(CI)的比值比(ORs)，因为TriNetX平台目前不支持Cox比例风险或竞争风险回归模型。我们承认逻辑回归不考虑时间-事件或差异截尾，ORs可能会高估效应大小，当结果患病率不罕见时。鉴于观察到的低绝对事件率(均<2%)，高估程度预计较小。患者在死亡或最后可用数据点时截尾。双侧P<0.05被认为具有统计学意义。
伦理批准
TriNetX平台符合HIPAA和美国联邦法规。因此，通过TriNetX进行的研究不需要机构审查委员会批准或知情同意。
结果
队列结构和基线特征
在应用纳入和排除标准后，定义了三个互斥的研究组：(1)健康对照组(HC；n=7,228,315)，(2)代谢风险因素组(MRFs-only；n=3,648,323)，和(3)代谢风险因素相关MASLD/MASH组(MASLD-MRFs；n=525,354)。在相关随访间隔内进行1:1倾向评分匹配(PSM)后，队列在年龄、性别、种族和民族方面成功平衡。
所有匹配队列的基线人口统计学特征相当。在HC和MRFs-only组之间的比较中，平均年龄约为64岁，男性约占每个队列的46%。两组中的大多数参与者为白人(~63%)，并确定为非西班牙裔或拉丁裔(~60%)。在MASLD-MRFs和MRFs-only组之间的比较中，索引事件时的平均年龄约为60岁，男性约占每个队列的40%。大多数参与者为白人(~70%)，非西班牙裔或拉丁裔(~58%)。
仅MRFs组与健康对照(HC)组的比较
匹配分析显示，与健康对照相比，具有MRFs的个体在所有随访持续时间内发展认知障碍的风险始终更高。在5年内，MRFs-only组的VD风险增加了62%(OR，1.62，95% CI，1.60-1.64)，MCI风险增加了38%(OR，1.38，95% CI，1.35-1.40)，AD风险增加了19%(OR，1.19，95% CI：1.16-1.21)。
这些关联随时间保持稳定。在10年时，VD、MCI和AD的风险分别为1.60(95% CI，1.57-1.62)、1.38(95% CI，1.35-1.41)和1.17(95% CI，1.15-1.19)。到15年时，风险增加到VD的1.64(95% CI，1.62-1.67)、MCI的1.44(95% CI，1.41-1.47)和AD的1.21(95% CI，1.18-1.23)。在20年时，模式保持一致，VD的OR为1.65，MCI为1.45，AD为1.21(所有p<0.001)。
MASLD-MRFs组与仅MRFs组的比较
与仅具有MRFs的个体相比，具有MASLD/MASH的个体表现出不同的认知风险特征。在随访的5年内，MASLD-MRFs组的VD风险降低了25%(OR，0.75；95% CI，0.72-0.78)和AD风险降低了25%(OR，0.75；95% CI，0.70-0.80)，但MCI风险增加了35%(OR，1.35；95% CI，1.28-1.43)。
在10年时，VD和AD的风险仍然降低(ORs分别为0.85和0.83)，而MCI风险仍然升高(OR，1.42；95% CI，1.35-1.49)。这种模式持续到15年和20年的随访，VD和AD风险降低了14-17%，MCI风险升高了37%(OR，1.37；95% CI，1.30-1.44，两个间隔)。
讨论
本研究发现，与健康对照(HC)相比，具有MRFs的个体患VD、MCI和AD的风险显著更高。相比之下，与仅具有MRFs的个体相比，MASLD/MASH参与者表现出VD和AD风险较低但MCI风险较高的认知风险特征。这些关联在所有随访持续时间内保持稳定。然而，MASLD/MASH组中VD和AD的较低风险应谨慎解释，因为几种替代解释可能解释这一发现。竞争死亡风险(即MASLD/MASH患者在痴呆发作前可能有更高的心血管或肝相关死亡率)、检测偏差(源于MASLD/MASH患者更频繁的医疗接触)、幸存者偏差以及未测量变量(如药物暴露、疾病严重程度)的残余混杂因素都可能促成观察到的模式。因此，我们建议谨慎解释观察到的较低比值比，这需要通过竞争风险模型和更细粒度的协变量调整进行进一步调查。
先前的研究已经确定了MASLD/MASH与认知衰退之间的潜在关联；然而，关于全因痴呆和AD的具体发现仍然有限且不一致。虽然一些研究表明MASLD/MASH个体患痴呆的风险增加，但其他报告无关联——甚至风险降低——特别是对于VD。在一项具有13年随访的UK Biobank数据的前瞻性分析中，Bao等人(2024)报告MASLD与VD风险升高相关，但与AD或全因痴呆无关。值得注意的是，亚组分析发现，代谢功能障碍相关酒精性肝病(MetALD)患者——一种涉及酒精摄入超过推荐限度的MASLD亚型——与没有肝脂肪变性的个体相比，AD风险较低。同样，最近一项涉及来自六个国家的89万多名个体的荟萃分析发现，MASLD与MCI风险较高但VD风险较低相关，而AD或全因痴呆则无显著关联。
Xiao等人(2022)发现，在随访的前五年内，MASLD与痴呆风险降低相关，这一发现可能反映了通过干预(如减肥)对这些状况的相互作用。或者，亚临床痴呆的早期阶段通常以非意愿性体重减轻为特征，这可能导致MASLD的消退并使MASLD与新发痴呆之间的关联检测复杂化，可能导致反向因果关系。这种双向相互作用凸显了肝病理与认知结果之间关系的复杂性。总体而言，当前证据——包括我们研究的结果——表明MASLD及其亚型，受动态代谢和生活方式因素影响，可能对认知轨迹产生不同的影响。需要进一步的机制研究以更精确地阐明这些关系。
MASLD和NASH的啮齿动物实验模型为观察到的肝病与认知障碍之间的关联提供了机制见解。啮齿动物研究表明，由高脂肪、高胆固醇或高糖饮食引起的肝损伤会触发明显的神经炎症变化。这些改变伴随着海马体和前额叶皮层中突触可塑性受损、代谢和神经递质活性降低，以及学习、记忆和情绪调节方面的行为缺陷。几种肝源性介质——包括脂ocalin-2、高氨血症和肠道菌群失调——已被确定为沿着肝-脑轴驱动神经炎症和神经退行性的潜在驱动因素。这些临床前发现重现了人类MASLD/NASH的关键认知和病理特征，并支持将代谢性肝病与认知衰退联系起来的生物学合理途径。
与健康对照相比，具有MRFs的个体在所有随访间隔内VD、MCI和AD的风险显著升高。尽管代谢综合征(MetS)已被认为与痴呆的发病机制有关，但文献仍不确定。2019年的一项包含六项纵向研究的荟萃分析发现MetS与痴呆之间无显著关联。然而，最近的研究表明，具有MetS的个体痴呆风险增加。例如，Fan等人发现，只有在MetS恶化的个体中才观察到痴呆发病率增加，而那些有持续MetS的人似乎随着时间的推移适应了其生理影响。几项研究还表明了累积效应，其中代谢异常的数量与痴呆风险呈正相关。关于AD的特定关联不一致——一些研究表明风险降低，另一些无关联，还有一些表明风险增加。认知障碍也与个体MetS组成部分相关，包括肥胖、糖尿病和高血压。尽管如此，目前的文献受到MetS定义变化、认知评估异质性以及潜在生存偏差的限制。需要进一步研究，采用标准化定义和精确表型分析，以澄清这些关系。
这项研究有几个需要注意的局限性。作为一项依赖于行政数据的回顾性队列研究，它容易受到选择偏差和残余混杂的固有风险。倾向评分匹配仅限于TriNetX平台中可用的人口统计学变量(年龄、性别、种族和民族)。重要的潜在混杂因素，包括教育水平、社会经济地位、吸烟状况、身体活动、酒精摄入、体重指数、基线认知功能、APOE基因型以及药物暴露(如他汀类药物、GLP-1受体激动剂、抗高血压药物和抗糖尿病药物)，在匹配算法中不可用。这些协变量的缺失代表了一个重要的残余混杂来源。MASLD/MASH个体可能接受更频繁的医疗监测和更早的心血管风险管理，这可能导致观察到的认知结果差异。数据集来自TriNetX研究网络，其中包括69个基于美国的医疗机构。因此，这些发现可能不适用于非美国人群或具有不同医疗保健准入、社会经济条件或人口健康状况的环境。此外，使用电子健康记录(EHRs)和行政编码(ICD-10)引入了暴露和结果误分类的风险，因为临床诊断可能并非总是准确记录。虽然倾向评分匹配用于在人口统计学因素(年龄、性别、种族和民族)上平衡队列，但未测量的混杂因素——如遗传易感性(如载脂蛋白E基因型)、生活方式行为(如身体活动、酒精摄入、吸烟)以及疾病严重程度或持续时间——可能影响了观察到的关联。
使用逻辑回归而不是时间-事件模型(如Cox比例风险或Fine-Gray竞争风险回归)是一个显著的局限性，因为它不考虑差异截尾或竞争死亡。竞争风险偏差对于解释MASLD/MASH组中VD和AD的矛盾较低风险特别相关：MASLD/MASH个体可能在发展痴呆之前经历更高的心血管或肝相关死亡率，从而减弱了与晚期认知结果的观察关联。没有可用的特定原因死亡率数据来按竞争死因进行分层。此外，我们的暴露分类基于单时间点评估。没有时间变化的暴露建模，随访期间发展的代谢风险因素将被遗漏，短暂的MRFs将被视为与慢性MRFs相同。本研究还缺乏MASLD/MASH管理的纵向数据，也没有捕获代谢风险因素谱或与体重相关的肝脂肪变性消退的动态变化，这些因素可能显著影响认知轨迹。此外，认知结果定义仅基于ICD-10诊断代码，没有临床裁决或神经心理学评估。基于ICD的确定可能遗漏早期或轻度病例，误分类痴呆亚型，并受到机构间编码实践的可变性影响，这对MCI特别相关。尽管存在这些局限性，该研究的大样本量、稳健的匹配方法和延长的随访期加强了观察到的关联的有效性和一致性。
总之，本研究揭示了代谢功能障碍、肝脂肪变性和认知衰退之间的复杂关系。虽然MRFs与VD、MCI和AD风险增加相关，但MASLD/MASH表现出不同的特征——VD和AD风险降低但MCI风险升高。这些发现强调了需要考虑竞争风险的细致化、个体化风险分层，并表明肝脏和代谢因素可能是痴呆风险的重要且目前被忽视的贡献者。需要进行具有详细表型分析和机制调查的前瞻性研究，以完全阐明这些关联。
结论
本研究强调了代谢风险因素、MASLD/MASH与长期认知结果之间的复杂相互作用。关于MCI，与健康对照相比，具有MRFs的个体风险高38-45%，而具有MASLD/MASH的个体与仅MRFs相比，MCI风险高35-42%。这一发现支持新兴证据，表明认知障碍可能在代谢性肝病过程中早期发展，通常在先进纤维化或肝硬化发作之前，并可能影响记忆、执行功能、注意力和精神运动速度等域。关于痴呆结果(VD和AD)，MRFs与健康对照相比风险高17-65%。相比之下，MASLD/MASH与仅MRFs相比，与VD和AD的较低观察风险相关；然而，这一发现应谨慎解释，因为竞争死亡风险、幸存者偏差和残余混杂可能解释了观察到的差异。更深入地了解这些关联的潜在机制对于改善风险分层和指导患者咨询至关重要。
潜在机制可能是多因素的，包括系统性神经炎症、胰岛素抵抗、血管功能障碍、肠-肝-脑轴的破坏以及海马体的结构或功能异常。在代谢风险因素和MASLD/MASH之间观察到的不同认知风险特征进一步强调了对代谢和神经认知健康管理采取个体化方法的必要性。
这些发现支持对具有MASLD/MASH的个体进行早期认知筛查的作用，特别是在那些具有共存代谢合并症或进行性肝病的个体中。未来研究应侧重于澄清这些途径并解决关于代谢功能障碍对神经认知衰退贡献的关键知识空白。
【全文结束】