索尔克研究所于2025年8月7日发表在《美国国家科学院院刊》的研究显示，利用CRISPR基因编辑技术筛选脂肪细胞基因组，发现了数十个编码调控脂质积累或脂肪细胞增殖的微蛋白基因。这项突破性研究为肥胖症及其相关代谢紊乱的治疗提供了潜在药物靶点。
微蛋白研究开辟肥胖治疗新路径
全球肥胖率在过去30年间增长超过两倍，影响逾10亿人口，并与2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病及癌症等代谢紊乱密切相关。现有治疗方案包括生活方式干预、减重手术及GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽），但患者常面临治疗可及性不足、疗效维持困难等挑战。
研究团队采用CRISPR基因编辑技术对脂肪细胞基因组进行大规模筛选，成功鉴定出多个微蛋白编码基因。这些微蛋白作为调控脂质代谢的关键分子，其中Adipocyte-smORF-1183微蛋白已被实验证实能显著影响脂肪细胞内脂滴形成。
"CRISPR筛选技术能高效识别肥胖与代谢相关治疗靶点。这些新发现的微蛋白不仅揭示了生物调控的新维度，更预示着未来药物开发的广阔前景。" —— 索尔克研究所教授、资深作者Alan Saghatelian
代谢调控靶点的探索突破
脂肪细胞通过储存过剩能量（以脂质形式）维持能量代谢平衡，但过度积累会导致全身炎症与器官功能障碍。既往研究聚焦于PPAR gamma（肥胖治疗关键靶点）和GLP-1类药物，但前者存在体重增加、骨质流失等副作用，后者则伴随肌肉流失与恶心等不良反应。
通过创新性CRISPR筛选技术，研究团队突破传统基因组研究的局限性，系统性探索了被长期忽视的"基因组暗区"。该技术使蛋白质数据库扩展10%-30%，并首次聚焦脂肪细胞分化过程中的微蛋白调控机制。
CRISPR筛选技术加速微蛋白发现
该技术通过靶向敲除基因并观察细胞存活状态，可同步分析数千个潜在微蛋白在脂质代谢中的功能。研究团队建立的前脂肪细胞分化模型，成功捕捉到从原始细胞向成熟脂肪细胞转化过程中的关键调控节点。
研究第一作者Victor Pai指出："我们首次将CRISPR筛选应用于脂肪细胞增殖相关微蛋白的系统性发现，这是代谢研究领域的重要里程碑。"
后续研究方向
在38个候选微蛋白中，Adipocyte-smORF-1183的验证证实了CRISPR筛选的有效性。下一步将开展人类脂肪细胞研究，并推动其他候选微蛋白的功能验证。研究团队期待通过持续优化筛选技术，最终实现针对肥胖症的精准治疗。
本研究得到美国国立卫生研究院等机构资助，研究团队包括索尔克研究所及斯克里普斯研究所的科研人员。论文DOI:10.1073/pnas.2506534122。
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