数百万老年人存在被称为脑微出血的微小脑出血，这与痴呆、认知衰退和中风密切相关。然而，由于缺乏能够将此病症与其他混杂病理隔离的合适动物模型，其精确的分子机制一直不明确。发表在《脑》期刊上的一项研究有助于填补这一关键空白。
韩国峨山医科大学医学院的研究人员利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，在成年小鼠中特异性选择性删除Col4a1基因，该基因编码脑血管壁中一种重要的结构蛋白。一次静脉注射工程病毒AAV-BR1，将基因编辑装置直接递送至脑微血管内皮细胞。
三个月内，小鼠在大脑皮层和海马体区域发展出数十个微出血，其位置和大小与老年患者的MRI影像惊人地相似。这种负担在六个月内逐渐增加，并可通过调整初始病毒剂量精确控制。
与现有将微出血与淀粉样斑块或缺血性损伤混为一谈的模型不同，这一新平台生成了纯粹的脑微出血表型，使研究人员能够单独研究其影响。
电子显微镜证实，受影响的血管基底膜显著变薄。随着这些微出血随时间累积，小鼠表现出渐进性记忆障碍和运动功能缺陷，与临床患者观察结果高度吻合。
研究团队还发现了一种驱动这种衰退的特殊神经炎症模式。他们观察到，反应性星形胶质细胞广泛且弥散地扩散至单个病变部位之外，而小胶质细胞活化则严格局限于局部。
这种广泛的星形胶质细胞反应表明了一种新机制：多个微小、分散的病变共同破坏更广泛的神经网络，损害整体脑功能。
为将这些实验发现与人类病理联系起来，研究人员分析了来自BICWALZS生物样本库（一个慢性脑血管疾病人体组织库）836名参与者的磁共振成像和基因组数据。他们发现，调控分解IV型胶原蛋白酶的TIMP2基因变异与微出血易感性显著相关，使个体风险增加1.50至1.96倍。这些人类基因组数据与小鼠模型完美吻合，表明IV型胶原蛋白稳态失调是导致偶发性脑微出血的跨物种保守机制。
"这是首个通过成年大脑中的靶向分子干预产生纯粹脑微出血表型的模型，"峨山大学脑科学和神经病学教授、该研究的共同通讯作者金秉곤医学博士表示。
"精确调节微出血负担的能力为测试旨在阻止微出血进展并保护老年人群认知功能的未来疗法提供了前所未有的平台。"
Hyunmi Kim等人，《通过靶向编辑成年脑微血管Col4a1建立脑微出血的新小鼠模型》，《脑》(2026)。DOI: 10.1093/brain/awag048
期刊信息：《脑》
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