重新思考FDA加速审批途径：新草案指南及对制药公司的启示
2025年1月29日
- 美国食品药品监督管理局（FDA）近期发布了两份新指南文件，规范加速审批计划的细节，包括产品撤回和持续确证性试验的要求。
- 加速审批途径持续存在争议，其利弊正受到各利益相关方的辩论。
- FDA加速审批计划与药物定价问题的交叉领域仍在发展中，包括医疗保险支付咨询委员会（MedPAC）对加速审批药物的提案、医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）在医疗保险和医疗补助创新中心（CMMI）下的药物定价模型，以及CMS对《通胀削减法案》（IRA）的实施。
- 即将上任的特朗普政府对加速审批及相关药物定价问题的立场尚未明确。
2024年12月6日，FDA发布了草案指南，标志着加速审批计划所批准疗法的监管框架取得重大进展。这份22页的指南文件《严重疾病快速通道计划——药品和生物制品的加速审批》（加速审批指南）阐明了加速药物审批的资格标准，并为确证性试验失败时的审批撤回提供了框架。
2025年1月7日，FDA推出了另一份草案指南《加速审批及确证性试验进行状态的考量》（确证性试验指南）。该指南聚焦于加速审批计划下获批药物所需的确证性试验，强调及时完成确证性试验以验证临床效益的重要性，并明确了FDA对试验设计和数据要求的期望。
FDA就加速审批指南征集公众意见的截止日期为2025年3月6日，确证性试验指南的截止日期为2025年3月10日。
加速审批争议背景
这些更新正值加速审批计划相关药物持续发展的时期。例如，在FDA发布草案指南的同一天，CMS介入确保医疗保险优势计划承保Qalsody（托夫生），这是一种用于肌萎缩侧索硬化症（ALS）的加速审批药物，此前CMS发现保险公司错误地将该药物归类为实验性治疗[1]。2024年12月17日，FDA基于完全回应函（CRL）中的安全顾虑，拒绝了唯一可用的逆转抗凝剂效果的药物的完全批准。该药物于2018年获得FDA加速审批，公司表示尽管收到CRL且未获完全批准，仍计划将产品保留在市场上[2]。
加速审批计划概述
FDA于1992年通过法规推出加速审批计划，后在《2012年食品和药物管理局安全创新法案》中编纂，旨在为解决未满足医疗需求的严重或危及生命的疾病加速疗法审批[3]。符合加速审批计划资格的药物必须满足特定标准，包括适用于以下条件的疗法：
- 属于危及生命或严重的疾病（如癌症、某些慢性病和罕见病）
- 解决未满足的医疗需求，即缺乏可用疗法或有效治疗有限
- 通过替代终点或早期临床数据证明有效性，例如证明药物可缩小肿瘤
通过允许基于特定替代终点或中期临床终点进行审批，该计划使患者能提前获取有前景的治疗，同时要求制造商通过上市后试验确认临床效益。该途径在为严重或危及生命疾病患者提供治疗获取方面继续发挥关键作用。
加速审批的主要关切与益处
尽管加速审批计划在肿瘤学、罕见病和传染病领域取得了突破，但也引发了对高药价、确证试验延迟以及某些情况下临床效益不确定的担忧。FDA的新草案指南旨在解决这些关切，为药物审批和上市后要求提供更清晰的期望，以确保该途径下获批治疗的持续有效性和安全性。
主要关切包括：
- 高药价问题。加速审批药物常因对患者整体护理的价值而以溢价进入市场。2022年一项定价分析发现，平均而言，获得加速审批的药物在10年内的价格涨幅比其他药物高出26%[4]。高价影响的一个例子是阿尔茨海默病治疗药物Aduhelm（阿杜卡奴单抗），其初始定价为每人每年56,000美元，基于替代终点获批[5]。获批后，CMS宣布2022年医疗保险B部分保费上涨14%，其中约一半涨幅归因于为支付Aduhelm治疗的医疗保险患者而需筹集收入。当时，Aduhelm引发了对加速审批的更广泛担忧，导致监察长办公室对该途径进行评估[6]。
针对Aduhelm的高成本和临床效益不确定问题，CMS于2022年发布国家覆盖决定，将单克隆抗体（包括Aduhelm）的覆盖范围限制在临床试验内。该政策实质上限制了Aduhelm的可及性，削弱了其商业前景，并导致渤健公司（Biogen）停产该药物[7]。
- 确证试验延迟。申办方可能延迟上市后试验，或FDA可能在未满足所有疗效终点的情况下批准药物。尽管这些措施有时对满足患者紧急医疗需求至关重要，但也可能导致药物临床有效性的长期不确定性。2023年6月，FDA通过加速审批途径批准了一种肌营养不良症药物，尽管该药物未达到关键功能终点[8]。一项对1992年至2018年非肿瘤药物适应症加速审批途径的审查分析了57种通过该途径获批的非肿瘤适应症[9]。审查发现，约20%的确证性试验未能满足FDA要求，在某些情况下，临床疗效未获确认。
- 临床效益不确定。在某些情况下，当上市后数据不支持持续使用或出现安全顾虑时，加速审批会被撤回。2024年，一种镰状细胞病疗法因数据显示治疗患者死亡和并发症风险更高而退出全球市场[10]。2023年2月，FDA在确证性试验未能证明临床效益后，撤回了一种多发性骨髓瘤药物的批准。FDA进一步认定，该药物在其使用条件下既不安全也不有效[11]。2022年，FDA基于持续安全顾虑（包括可能增加死亡风险）撤回了一种癌症药物的批准[12]。
一项评估2013年至2017年通过FDA加速审批途径获批癌症药物的研究发现，尽管63%的此类药物转为常规批准，但在五年多的随访后，仅43%在确证性试验中证明了临床效益[13]。癌症药物Clolar（氯法拉滨）和Xydelig（艾代拉利司）体现了这一趋势。Clolar于2002年获得加速审批，但在18年后因对其目标人群缺乏明确临床效益而退出市场。同样，Xydelig在获批八年后因持续安全顾虑（包括致命不良反应和与免疫系统功能相关的严重副作用）被撤回。
法律与监管背景
针对部分关切，《2023年综合拨款法案》（CAA）授予FDA额外权限，并对加速审批施加了额外义务[14]。该法案要求FDA为确证性试验设定条件，促成了加速审批指南和确证性试验指南的制定。CAA还建立了产品撤回的新程序，旨在提高问责制，但也对药物定价和市场策略产生影响。
FDA新草案指南概览
加速审批指南和确证性试验指南的关键更新包括：
a. 确证性试验要求。FDA现在有权要求在授予加速审批前，确证性研究必须已启动。确证性试验指南指出：“若FDA判定确证性试验必须在加速审批前启动而试验尚未启动，FDA无意在该缺陷解决前授予加速审批。”在某些情况下，FDA甚至可能要求在审批时完成试验入组[15]。
加速审批指南规定，确证性试验必须尽早启动，通常在审批时即开始，并设定明确定义的里程碑以确保完成[16]。试验应高效验证临床效益，并与药物的预期用途一致。延迟或缺乏尽职调查可能导致包括审批撤回在内的纪律处分。
FDA承认，在某些情况下——例如开发患者入组具有挑战性的罕见病药物——可能不要求确证性试验在审批时“已启动”。这将根据个案评估。FDA通常认为确证性试验“已启动”需满足三个标准：
- 试验设定了与试验设计和目标相一致的、勤勉及时进行的预计完成日期。
- 申办方对试验上市后执行的进展和计划提供了充分保证，预期能及时完成试验。
- 确证性试验的入组已启动。
FDA可能考虑其他因素，包括患者入组率、积极招募站点数量、站点激活预计日期和相关基准。FDA也可能考虑包括例如预设替代或中期终点评估的试验设计，这些终点来自一项在审批日期后继续进行的持续试验。
b. 终点标准。加速审批指南澄清了可作为加速审批基础的两类终点的含义：一种是被认为可能合理预测临床效益的替代终点，另一种是可比不可逆发病率或死亡率（IMM）更早测量的临床终点，该终点可能合理预测对IMM或其他临床效益的影响。
判断终点是否可能合理预测临床效益涉及生物学合理性和实证证据[17]。FDA强调，尽管这些终点在审批时无需完全证明临床效益，但必须展示足够潜力以预测积极的患者结局。在判断药物对特定终点的影响是否可能合理预测临床效益时，FDA会考虑所有相关证据，并可能咨询外部专家。
FDA还建议申办方与审评机构就替代和临床终点进行早期咨询，并强调开发新型终点以实现更高效药物开发的重要性。
c. 撤回程序。加速审批指南澄清了FDA在确证性试验未能证明效益或未勤勉进行时撤回审批的权限。若申办方未能及时进行确证性试验、试验未能确认临床效益、出现安全顾虑或推广材料对药物进行错误表述，FDA可撤回审批[18]。申办方将收到正式通知，并可上诉、请求咨询委员会审查或与FDA官员会面。指南强调公开透明，相关公告和回应将公布。
d. 推广监管。FDA加强了对加速审批药物推广材料的监管。申办方必须使推广声明与已验证的效益保持一致，材料在分发前需接受FDA审查。声明必须准确、平衡且与审批时的可用证据一致。FDA还强调了其处理误导性或无依据推广材料的权限。
定价与经济考量
尽管FDA的草案指南聚焦于临床效益，但加速审批药物的经济可持续性仍是一个关键问题。2023年，加速审批药物的高成本和临床效益不确定性促使MedPAC——一个就医疗保险/医疗补助问题向国会提供建议的准独立机构——建议立法改革[19]。这些建议包括在制造商验证药物临床效益前，对加速审批药物的支付设定上限。MedPAC还提议建立估值系统，通过基于估计价值设定上限（等待临床效益确认）以及实施回扣（在临床疗效证明后退还上限价格与平均销售价格之间的差额）来评估这些药物的初始价格。此类估值的确定方法尚不明确，因为衡量未经确认药物价值的标准公式不存在[20]。MedPAC建议使用捆绑定价将具有类似健康效果的药物分组，减少医疗保险B部分对高成本药物的基于平均销售价格的附加支付，并引入固定金额上限。
作为CMS对拜登总统第14087号行政命令（要求采取步骤降低药价）的响应，除《通胀削减法案》（IRA）规定的药物价格谈判计划下的立法变更外[21]，CMMI于2023年2月提出了加速临床证据模型。CMMI报告称，在278份通过加速审批途径获批的药物申请中，有104份的确证性试验未完成，其中35份（34%）的试验已超过原计划完成日期。2018年至2021年间，医疗保险和医疗补助共同为已超过原计划确证性试验完成日期的加速审批计划疗法支出了约180亿美元[22]。该模型旨在探索医疗保险B部分对加速审批途径下获批药物的按服务付费调整，旨在开发支付方法以激励及时完成确证性试验、减少医疗保险支出并确保医疗质量维持或提升。
CMMI的模型已面临国会议员的反对。2023年3月，一群共和党参议员致信卫生与公众服务部部长哈维尔·贝塞拉和CMS主任奇奎塔·布鲁克斯-拉苏尔，表达对该模型可能干扰FDA监管药物角色及加速审批途径目的的担忧。他们认为，该模型可能抑制创新并削弱FDA做出独立监管决策的权限[23]。在2023年10月的更新中，CMMI与FDA合作分析了通过加速审批途径获批的B部分药物的趋势。分析显示，过去五年中超过90%的B部分药物加速审批适用于肿瘤适应症，其中确证性试验通常在五年内完成[24]。在肿瘤学之外，一些药物（尤其是为孤儿病获批的药物）由于治疗选择有限和入组困难等挑战，在确证性试验中经历了更长的延迟。
特朗普总统在其上任首日已撤销第14087号行政命令[25]，这似乎移除了CMMI专门执行加速临床证据模型的行政授权，尽管CMMI开展示范项目无需行政命令。新政府和CMS领导层将如何处理加速审批产品的定价仍有待观察。
IRA本身广泛允许CMS在设定药物谈判计划下的“最高公平价格”时，考虑支持药物FDA批准的相关临床数据[26]。这包括FDA在申请和批准中的数据，以及关于替代治疗的科学证据，包括药物是否为治疗进展、其比较效果和治疗替代方案，以及药物解决未满足医疗需求的程度。尚待观察的是，当CMS确定加速审批的适当性时，其对这些因素的分析是否受FDA对相同或类似问题观点的影响。鉴于CMMI和CMS对加速审批产品的负面看法及大幅减少或消除对此类产品的联邦报销的提议，监测CMS如何处理加速审批途径下药物的IRA价格谈判因素将至关重要。CMS已在2027年医疗保险药物价格谈判计划草案指南备忘录中表示，其评估将聚焦于临床效益、生产力和生活质量指标[27]，而这对于主要依赖替代标记物获批的大多数加速审批途径药物而言，按定义将缺失。
后续发展
FDA已明确表示，在持续实施CAA过程中可能发布额外指南文件。这些文件可能包括确证性试验进展的条件，以及如果试验未“勤勉进行”时的审批撤回要求。FDA还可能就CAA规定的申办方每180天向FDA提交确证性试验进展所需的确切更新报告发布指南[28]。
潜在影响
制药和医疗保健行业的利益相关方应为加速审批药物的潜在影响做好准备。首先，监管审查可能加强，对及时确证性试验的期望提高，终点验证更加严格。延迟或不遵守这些要求可能导致包括支付上限、加速审批撤回或报销减少在内的后果。此外，经济压力可能显现，支付上限和降低药价的努力可能迫使公司重新考虑定价策略，并重新评估加速审批疗法的商业可行性。
同时，利益相关方可能发现合作机会，特别是在FDA的意见征集期，这允许对塑造加速审批最终指南提供输入。然而，不断变化的政治格局也带来了不确定性。尽管新政府尚未就加速审批途径表明明确立场，但已有关于药物高成本的声明。若罗伯特·F·肯尼迪（Robert F. Kennedy Jr.）获确认为卫生与公众服务部部长，他建议将FDA带回“基于证据的科学”。肯尼迪还抱怨FDA因其保守的药物审批方法而阻碍重要药物到达公众手中。这可能导致限制或消除加速审批途径、加强加速审批要求的执法，或进一步开放加速审批途径以允许患者更早获取重要新药的行动。
[1] 美国机构表示，私人医疗保险计划必须承保渤健的ALS药物 | 路透社
[2] 强生的皮下注射Rybrevant、阿斯利康的Andexxa遭FDA拒绝 | Fierce Pharma
[3] 加速审批 | FDA
[4] NPR关于FDA加速药物审批调查的五大要点 | 健康新闻
[5] FDA加速审批途径：争议与改革 | 国家健康研究中心
[6] FDA加速审批药物申请的确证试验延迟引发担忧 | 监察长办公室 | 政府监督 | 美国卫生与公众服务部
[7] 渤健停产阿尔茨海默病药物Aduhelm | CNN
[8] Sarepta近期Elevidys演示令杜氏肌营养不良社区失望 | BioSpace
[9] 1992年至2018年FDA加速审批计划在非肿瘤药物适应症中的应用 | PubMed
[10] 辉瑞将镰状细胞病药物Oxbryta退出全球市场， citing死亡风险 | BioSpace；FDA批准针对镰状细胞病异常性的新型治疗 | FDA
[11] FDA发布最终决定，撤回Pepaxto（美法仑氟苯胺）的批准 | FDA
[12] FDA撤回TG Therapeutics癌症药物的批准 | BioSpace
[13] 少于半数的加速审批药物在确证性试验五年后显示临床效益 | 新闻发布 | AACR；获得加速审批的癌症药物的临床效益和监管结果 | PubMed
[14] 加速审批：FDA修订指南以反映修订的撤回程序 | RAPS
[15] 确证性试验指南，第4页
[16] 严重疾病快速通道计划——药品和生物制品的加速审批（第12页）
[17] 严重疾病快速通道计划——药品和生物制品的加速审批（第9页）
[18] 严重疾病快速通道计划——药品和生物制品的加速审批（第15页）
[19] 2023年6月致国会报告：医疗保险与医疗保健服务体系 | MedPAC
[20] 致国会报告：医疗保险与医疗保健服务体系 | 2023年6月（第27页）
[21] 医疗保险药物价格谈判计划：2026年初始价格适用年度的协商价格 | CMS
[22] 卫生与公众服务部 | 针对降低美国人处方药成本行政命令的报告
[23] 参议院共和党人抨击抑制创新的药物定价模型 | 美国参议院财政委员会（2023年3月）
[24] 医疗保险和医疗补助创新中心针对降低美国人处方药成本行政命令的一年更新 | CMS
[25] 行政命令，2025年1月20日：初步撤销有害行政命令和行动 | 白宫
[26] 《通胀削减法案》，第1194(e)(2)条
[27] 参见，M. Seshamani医学博士、哲学博士备忘录，CMS副署长兼医疗保险中心主任，2024年5月3日，第85页。CMS表示还将“考虑”FDA关于未满足医疗需求决定的指南。
[28] 确证性试验指南，第6页，脚注13
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