俄勒冈大学的一项研究表明，人体皮肤上常见的酵母菌Malassezia能够产生一种分子，这种分子对金黄色葡萄球菌具有强烈的抗菌活性。金黄色葡萄球菌是一种每年在美国导致约50万次住院的细菌。
这项发现代表了对抗耐药细菌的新策略。根据该研究的主要研究人员、该校博士后研究员Caitlin Kowalski的说法，尽管耐药感染的全球威胁日益增加，但居住在人体皮肤上的真菌仍然是潜在新抗生素的一个未被充分探索的来源。
4月14日发表在《当代生物学》杂志上的这些研究结果强调了皮肤寄生的真菌Malassezia如何代谢油脂和脂肪以产生具有靶向抗菌效果的脂肪酸。这些脂肪酸特别有效于杀死金黄色葡萄球菌，这是一种大约三分之一的人群鼻腔中无害携带的细菌。然而，当它通过伤口或切口进入体内时，金黄色葡萄球菌可引起严重的感染——最常见的是被称为葡萄球菌感染的皮肤和软组织感染。
金黄色葡萄球菌也是一种医院超级细菌，因其对当前抗生素的耐药性而臭名昭著，这增加了对新药物的迫切需求。
重新发现的化合物具有新的潜力
Kowalski说：“有很多研究发现了新的抗生素结构，但有趣的是，我们识别出了一种已知且之前已被研究过的化合物。”
这种化合物在正常的实验室条件下并不具有毒性，但在模拟健康皮肤的酸性环境中却非常有效。
Kowalski补充说：“我认为这就是为什么在某些情况下我们可能错过了这些抗菌机制，因为实验室中的pH值不够低。但人体皮肤是非常酸性的。”
人类宿主着大量的微生物，称为微生物组，但我们对其居民真菌及其对人体健康的贡献知之甚少，Kowalski说。皮肤微生物组对她来说特别感兴趣，因为虽然身体其他部位拥挤着数十种不同的真菌，但皮肤主要由一种称为Malassezia的真菌定植。
Malassezia与头皮屑和湿疹有关，但它被认为是相对无害的，并且是正常皮肤菌群的一部分。这种酵母已经进化到可以在哺乳动物皮肤上生存，以至于没有皮肤分泌的脂质（油脂和脂肪）它就无法制造脂肪酸。
尽管我们在皮肤上发现了大量Malassezia，但它们仍然研究不足，Kowalski说。
“皮肤是一个与肠道平行的系统，而肠道已经被广泛研究，”她说。“我们知道肠道微生物组可以修改宿主化合物并产生具有新功能的独特化合物。皮肤富含脂质，皮肤微生物组处理这些脂质以产生生物活性化合物。这对皮肤健康和疾病意味着什么？”
脂质处理和细菌破坏
通过对健康捐赠者的皮肤样本和实验室中皮肤细胞进行实验，Kowalski发现真菌物种Malassezia sympodialis将宿主脂质转化为抗菌羟基脂肪酸。脂肪酸在细胞中有各种功能，但最值得注意的是作为细胞膜的构建块。
由Malassezia sympodialis合成的羟基脂肪酸具有类似洗涤剂的作用，破坏了金黄色葡萄球菌的膜并使其内部内容物泄漏。这种攻击阻止了金黄色葡萄球菌在皮肤上的定植，并最终在短短15分钟内杀死了细菌，Kowalski说。
但这种真菌并不是万能的。经过足够的暴露后，葡萄球菌最终会对这种真菌产生耐受性，就像临床抗生素过度使用时一样。
通过研究它们的基因，研究人员发现细菌在Rel基因中发生了突变，该基因激活了细菌的压力反应。在金黄色葡萄球菌感染患者中也发现了类似的突变。
这些发现表明，细菌的宿主环境及其与其他微生物的相互作用会影响其对抗生素的敏感性。
“人们对应用微生物作为治疗手段的兴趣越来越大，例如添加细菌以防止病原体生长，”Kowalski说。“但这可能会带来我们尚未完全理解的后果。即使我们知道抗生素会导致耐药性的进化，但当我们考虑将微生物作为治疗手段时，这一点还没有被考虑到。”
对未来抗生素发现的影响
虽然这一发现为药物发现增添了一层复杂性，但Kowalski表示，她对未来将常驻真菌作为新型抗生素来源感到兴奋。
鉴定抗菌脂肪酸花了三年时间和跨学科的努力。Kowalski与麦克马斯特大学的化学微生物学家合作追踪到了这种化合物。
“这就像是在一堆你看不见的分子中找到一根针，”Kowalski的导师、俄勒冈大学文理学院生物学副教授Matthew Barber说。
Kowalski正在开展一项后续研究，深入探讨导致抗生素耐受性的遗传机制。她还准备成立自己的实验室，进一步研究经常被忽视的皮肤微生物组的作用，离开Barber的实验室后继续关注真菌。
“耐药细菌感染是人类健康的主要威胁，在某些方面，这种情况正在恶化，”Barber说。“我们还有很多工作要做，不仅要了解微生物，还要找到新的方法来治疗或预防这些感染。”
参考文献：“通过修饰脂肪酸介导的皮肤真菌群对抗金黄色葡萄球菌”由Caitlin H. Kowalski, Uyen Thy Nguyen, Susannah Lawhorn, T. Jarrod Smith, Rebecca M. Corrigan, Won Se Suh, Lindsay Kalan和Matthew F. Barber撰写，2025年4月14日，《当代生物学》。DOI: 10.1016/j.cub.2025.03.055
(全文结束)
