一项新的研究表明，肠道细菌通过糖基化影响大脑蛋白质的修饰，揭示了一种肠道与大脑之间的分子机制。这项研究由海德堡欧洲分子生物学实验室（EMBL Heidelberg）的研究人员进行，首次展示了生活在肠道中的细菌如何影响大脑中蛋白质被碳水化合物修饰的过程——即糖基化。该研究发表在《自然结构与分子生物学》杂志上，得益于研究人员开发的一种新方法——DQGlyco，使他们能够在更高的规模和分辨率下研究糖基化。
研究要点
- 研究人员开发了DQGlyco，一种用于高分辨率研究糖基化的方法。
- 肠道细菌影响大脑蛋白质的修饰，特别是在神经通路中。
- 该研究将肠道微生物与脑功能联系起来，可能为未来的神经学研究提供信息。
我们的肠道中栖息着数万亿个细菌，过去几十年的研究已经证明它们对我们的生理健康至关重要，无论是在健康还是疾病状态下。海德堡欧洲分子生物学实验室的一项新研究表明，肠道细菌可以引起我们最重要的器官之一——大脑——发生深刻的分子变化。
糖基化是指细胞利用糖类化学修饰蛋白质的过程，这一过程可以影响细胞的黏附、运动甚至通信。Clément Potel，该研究的第一作者和Savitski团队的研究科学家解释说：“糖基化涉及多种疾病的病理发生，包括癌症和神经性疾病。”
然而，传统上糖基化一直难以研究，因为细胞中只有少量蛋白质是糖基化的，浓缩足够数量的样本进行研究（称为“富集”）通常既费力又昂贵。Mikhail Savitski，EMBL海德堡的团队负责人、高级科学家和蛋白质组学核心设施负责人表示：“到目前为止，尚无法系统地、定量地、且具有高可重复性地进行此类研究。这些是我们用新方法克服的挑战。”
DQGlyco使用易于获得且低成本的实验材料，如功能化硅胶珠，从生物样本中选择性富集糖基化蛋白质，然后精确识别和测量。应用该方法于小鼠脑组织样本，研究人员能够鉴定出超过150,000种糖基化形式的蛋白质（“蛋白形式”），比以往研究增加了25倍以上。
该方法的定量性质意味着研究人员可以比较和测量来自不同组织、细胞系或物种的样本之间的差异。这还使他们能够研究“微异质性”的模式——即同一蛋白质部分可以被许多不同的糖基团修饰的现象。最常见的微异质性例子是人类血型，其中红细胞蛋白质上的不同糖基团决定了血型（A、B、O和AB）。这在决定个体之间输血的成功与否中起着重要作用。
鉴于该方法的精确性和强大功能，研究人员决定用它来解决一个悬而未决的生物学问题。与Michael Zimmermann的团队合作，他们测试了肠道微生物群是否对他们在大脑中观察到的糖基化特征有任何影响。Zimmermann和Savitski都是EMBL的“微生物生态系统跨学科主题”成员，该主题由2022-26年的“分子到生态系统”计划引入。
“已知肠道微生物群可以影响神经功能，但分子细节大多未知。”Potel说，“糖基化参与了许多过程，例如神经传递和轴突导向，因此我们想测试这是否是肠道细菌影响大脑分子通路的机制。”
有趣的是，研究团队发现，与“无菌小鼠”（即在无菌环境中生长的小鼠，体内完全没有微生物）相比，带有不同肠道细菌的小鼠大脑中的糖基化模式不同。这种变化尤其明显地出现在对神经功能重要的蛋白质中，如认知处理和轴突生长。
该研究的数据集可通过一个专门的应用程序公开获取，供其他研究人员使用。此外，团队还好奇这些数据是否可用于预测不同物种的糖基化位点。为此，他们正在使用机器学习方法，如AlphaFold——一种因预测蛋白质结构而获得2024年诺贝尔化学奖的人工智能工具。
“通过在小鼠数据上训练模型，我们可以开始预测人类糖基化位点的变化，例如。”Martin Garrido，EMBL的Savitski和Saez-Rodriguez小组的博士后研究员及另一名第一作者说，“这对于研究其他生物体的人来说非常有用，可以帮助他们识别其感兴趣蛋白质的糖基化位点。”
研究人员还致力于将新方法应用于回答更基本的生物学问题，并理解糖基化在细胞中发挥的功能作用。
参考文献： Potel CM, Burtscher ML, Garrido-Rodriguez M, et al. Uncovering protein glycosylation dynamics and heterogeneity using deep quantitative glycoprofiling (DQGlyco). Nat Struct Mol Biol. 2025. doi: 10.1038/s41594-025-01485-w
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