随着我们变老，会变得健忘。这常被视为普遍真理，但实际上远非如此：有些人在100岁时仍极其敏锐，而另一些人从中年开始就出现记忆丧失。虽然年龄相关的认知衰退归咎于大脑老化和退化（如同大脑中的任何事情一样，这极难治疗）看似合乎逻辑，但有证据表明身体其他部位的过程会影响大脑形成记忆的能力。特别是，感知其他器官状态的神经通路可以影响大脑的认知功能。其他研究表明，我们的肠道微生物组会影响学习、记忆和行为。但我们还不了解这些连接如何运作——涉及的具体分子、微生物和肠脑通讯——以及我们是否可以利用这些知识来预防或逆转年龄相关的记忆丧失。
在我们今天发表在《自然》杂志上的新工作中，我们发现衰老的胃肠道会产生特定分子，削弱关键肠脑神经通路的活动，导致小鼠年龄相关的认知衰退。
内感受：我们的大脑如何感知身体内部状态
我们的五种感官——视觉、听觉、味觉、嗅觉和触觉——统称为外感受，并随年龄增长而衰退。我们的实验室特别感兴趣且了解更少的是内感受：我们的大脑如何下意识地感知外周器官的状态以调节生理过程。迷走神经是内感受信息的主要来源，连接心脏、肠道、肺和肝脏等多个主要器官到大脑。
在这项研究中，我们发现通过迷走神经从肠道到大脑的信号传导可以保护小鼠免受年龄相关的认知衰退。事实上，刺激特定的肠道感觉神经元（这些神经元汇入迷走神经）能够恢复老年小鼠的年轻认知功能。因此，这项工作的一个关键发现是，我们的内感受也随年龄增长而衰退，类似于外感受如视力和听力。那么是什么导致了这种衰退？什么是相当于眼镜或助听器来恢复内感受功能的东西？
细菌与此有什么关系？
我们的肠道微生物组组成——微生物类型、它们的相对丰度以及因此发生在肠道中的代谢过程类型——会随年龄增长而变化。为了评估这些变化是否会影响认知衰退，我们使用了多种策略将老年小鼠的微生物组引入年轻小鼠，并测量它们在认知和记忆任务中的表现。拥有老年微生物组的年轻小鼠在这些测试中表现不佳，就像它们的老年同伴一样。但是使用抗生素消耗它们的微生物组可以逆转这种效应，使小鼠恢复年轻水平的认知功能。真正令我们惊讶的是，没有微生物组的无菌小鼠与具有正常老化微生物组的普通小鼠相比，其认知衰退随年龄增长而减缓。所有这些证据都支持这样的观点：老化微生物组的某些成分或副产物驱动了记忆丧失的过程。
我们将范围缩小到一个可能的细菌元凶——Parabacteroides goldsteinii，尽管我们怀疑其他与年龄相关的微生物也可能有贡献。这种微生物驱动认知衰退过程的关键活动是它产生一种称为中链脂肪酸的分子。随着衰老，由于P. goldsteinii等产生菌的丰度增加，高水平的MCFAs积累，并激活肠道驻留的髓系免疫细胞产生炎症信号分子。其中一个信号分子IL-1β特别损害了迷走感觉神经元的功能。我们的实验使我们能够追踪MCFAs从产生它们的肠道微生物，经过肠道免疫细胞及其分泌的细胞因子，进入感觉神经元，向上经过迷走神经，进入大脑中形成记忆的海马体。
那么我们对此能做些什么？
令人鼓舞的是，我们的几项实验表明，已经经历认知衰退的小鼠可以通过多种干预措施被拯救到更年轻的状态。抗生素治疗引起的微生物组消耗逆转了认知衰退，尽管这不是长期的可行治疗策略。在一个更有针对性的方法中，我们使用了一种噬菌体——一种影响P. goldsteinii活性的细菌病毒——并显示它降低了MCFA水平并改善了记忆。
更现实的干预措施可能是针对迷走神经本身，以防止或逆转其在老年时的功能衰退。我们通过用肠道激素CCK或GLP-1受体激动剂（类似Ozempic的药物）处理小鼠来刺激迷走神经，两者都逆转了年龄相关的记忆缺陷。
重要的是，这些发现证明，我们传统上认为的“大脑衰老”实际上可以由身体其他部位——包括那些相对容易用药物或其他现有治疗方法进行操控的过程——控制甚至逆转。
未来工作的问题
我们的研究完全在小鼠中进行，这意味着我们还不知道这个过程是否发生在人类身上。我们正在开展新项目来解决这个问题，我们希望其他科学家和临床医生能受到这篇论文的启发，也探索其与人类的潜在相关性。
然而，有一些证据暗示我们可能走在正确的道路上。对于严重癫痫或中风恢复期的患者，一种可能的治疗方法是使用植入装置递送温和电脉冲的迷走神经刺激。有趣的是，接受此手术的人报告了认知改善，暗示人类迷走神经活动也可能对抗记忆丧失。
其他生物过程，如慢性炎症或感染，也可能通过类似途径导致迷走神经功能障碍。未来的工作将需要确定刺激迷走神经能否改善这些患者的认知效果。我们也非常有兴趣看看这个过程是否涉及更严重的年龄相关认知衰退形式，如神经退行性变和痴呆。
Cox, T.O., Devason, A.S., de Araujo, A., Mason, S., Subramanian, M., Salvador, A.F., Descamps, H.C., Kim, J., Zhu, Y., Litichevskiy, L., Jung, S., Song, W., Cortés-Martín, A., Henderson, N.T., Huang, K.-P., Nguyen, T., Sae-Lee, W., Umana, I.C., Sacta, M., Rahman, R.J., Wisser, S., Nelson, J.A.D., Golynker, I., McSween, A.M., Hohmann, E.F., Patel, S., Bub, A.L., Soekler, C., Blank, N., Hoxha, K., Boccia, L., Wong, A.C., Bahnsen, K., Kim, J., Biderman, N., Abbasian, D., Shoffler, C., Petucci, C., McAllister, F.E., Alhadeff, A.L., Fuccillo, M.V., Hill, C., Jang, C., Betley, J.N., de Lartigue, G., Lee, V.Y.-M., Levy, M., & Thaiss, C.A (2026). Intestinal interoceptive dysfunction drives age-associated cognitive decline. Nature.
作者
- Christoph Thaiss是Arc研究所的核心研究员，斯坦福大学病理学助理教授。
- Maayan Levy是斯坦福大学病理学助理教授，Arc研究所创新研究员驻院。
- Timothy Cox是宾夕法尼亚大学的MD-PhD学生。
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