尽管我们在食物入口之前都体验过用眼睛和鼻子“进食”的感觉，但我们对迷走神经这条从肠道直达大脑的信息高速公路却知之甚少。
这些信号传递的不仅仅是吃了什么以及什么时候吃饱。斯坦福大学医学中心和加州帕洛阿尔托的Arc研究所在小鼠身上进行的一项新研究，找到了肠道内细菌与衰老过程中常见的认知衰退之间的关键联系。
“虽然记忆力减退随年龄增长很常见，但它对不同人群的影响时间和程度各不相同，”病理学助理教授Christoph Thaiss博士说。“我们想了解为什么有些非常年长的人仍然保持认知敏锐，而另一些人在五六十岁时就开始出现显著衰退。我们学到的是，记忆力衰退的时间线并非一成不变；它由身体主动调节，而胃肠道是这一过程的关键调控器。”
这项小鼠研究表明，肠道内自然存在的细菌种群（即肠道微生物组）的组成会随年龄变化——某些细菌种类会比另一些更占优势。这些变化被胃肠道的免疫细胞识别，引发炎症反应，从而削弱迷走神经向海马体（负责记忆形成和空间导航的大脑区域）传递信号的能力。刺激老年动物的迷走神经活性，使原本健忘的老鼠变得像年轻同伴一样敏锐，能够记住新物体并灵巧地从迷宫中逃脱。
“仅通过改变肠脑沟通就能逆转与年龄相关的认知衰退，其可逆程度令人惊讶，”Thaiss说。“我们通常认为记忆力衰退是大脑内部的过程。但这项研究表明，通过改变胃肠道的组成——一种大脑的‘远程控制’——我们可以增强记忆形成和大脑活动。”
Thaiss也是帕洛阿尔托Arc研究所的核心研究员，是该研究的资深作者之一。该研究发表在《自然》杂志上。病理学助理教授、Arc研究所创新研究员Maayan Levy博士是另一位资深作者。宾夕法尼亚大学研究生Timothy Cox是该研究的第一作者。
“我们的研究强调，大脑中的过程可以通过外周干预来调节，”Levy说。“由于胃肠道可以通过口服途径很容易地接触到，因此调节肠道微生物组代谢物的丰度是控制大脑功能的一个非常有吸引力的策略。”
呼唤来自身体内部
数百种细菌舒适地栖息在我们肠道中的想法曾经令人惊讶。但肠道微生物组正在经历媒体热潮，人们意识到其功能不仅对消化食物至关重要，而且对整体健康也至关重要。十多年前，研究人员展示，修改啮齿动物的肠道微生物组会影响它们的社会和认知行为。Thaiss和Levy想知道类似的过程是否可能与衰老相关的记忆力丧失和认知问题有关。
从身体内部到大脑的信号——例如通过迷走神经从肠道传到大脑的信号——是所谓内感受的一部分。相比之下，来自外部的信号，主要通过五种感官（味觉、触觉、嗅觉、视觉和听觉）传递，称为外感受。
“外感受基本上是我们感知外部世界的方式，”Thaiss说。“我们对这如何运作有很多详细知识。但我们对大脑如何感知身体内部发生的情况了解得少得多。我们不知道有多少种内部感官，甚至不知道它们感知的全部内容。很明显，我们的外感受能力随年龄增长而下降——例如，我们需要戴眼镜和助听器。而这项研究表明，衰老也会影响内感受。”
为了验证肠道微生物组在许多人经历的“老年时刻”中起作用的假设，研究人员将年轻（2个月大）小鼠与年老（18个月大）小鼠放在一起饲养。近距离生活（和排便）使年轻小鼠暴露于年老小鼠的肠道微生物组，反之亦然。一个月后，研究人员检查了年老和年轻动物肠道微生物组的组成。他们发现，共同居住导致年轻小鼠的微生物组更接近年老动物的微生物组。当他们比较小鼠识别新物体或找到迷宫出口的能力时，具有“年老”微生物组的年轻小鼠的表现明显比同龄小鼠差——对新奇事物表现出较少的好奇心，在迷宫中摸索的方式与年老动物相似。
当研究人员比较从出生起就在无菌环境中长大的年轻小鼠和年老小鼠（即两组都没有肠道细菌）时，年轻小鼠保持了形成记忆的能力。但是，当他们将年老小鼠的微生物组移植到年轻无菌小鼠体内时，这些年轻小鼠在记忆和认知测试中再次表现出像年老动物一样的行为。有趣的是，无菌的年老小鼠随着年龄增长并未出现记忆和认知丧失，表现与2个月大的动物一样好。值得注意的是，用广谱抗生素治疗具有“年老”微生物组（因此认知能力下降）的年轻小鼠两周，恢复了它们的认知能力，使它们积极探究陌生物体并像对照同伴一样快速地跑过迷宫。
“物体识别测试类似于人类的认知识别测试，在人类中你被展示一系列图像，然后必须在一段时间后记住哪些是你以前见过的，”Thaiss说。“而迷宫测试就像人们试图回忆在大型购物中心把车停在哪里。这些任务在小鼠和人类中的共同点是，它们非常依赖于海马体的活动，因为那里是记忆编码的地方。”
它们的肠道里有什么不同？
深入探究后，研究人员确定了小鼠肠道微生物组组成随年龄增长发生的具体变化。特别是，一种名为Parabacteroides goldsteinii的细菌的相对丰度在年老小鼠中增加，并与动物的认知衰退直接相关。他们证明，用这种细菌定植年轻小鼠的肠道会抑制它们在物体识别和迷宫逃脱任务中的表现，这种缺陷与海马体活动减少相关。然而，当研究人员用一种激活迷走神经的分子治疗年老小鼠时，动物的认知表现与年轻动物无法区分。
进一步的实验表明，Parabacteroides goldsteinii细菌的日益流行与一种称为中链脂肪酸的代谢物增加相关，这些代谢物导致肠道中的一组免疫细胞（称为髓系细胞）启动炎症反应。这种炎症抑制了迷走神经的活动、海马体的活动以及形成持久记忆的能力。
“胃肠道可以说是人类进化史上最早演化的器官系统，因此大脑认知过程的进化无疑受到来自肠道信号的影响，”Levy说。“来自胃肠道的信号可能在背景化记忆形成中发挥重要作用。”
Thaiss补充说：“基本上，我们确定了通往认知衰退的三步通路：始于胃肠道衰老以及随后发生的微生物和代谢变化。胃肠道的髓系细胞感知这些变化，它们的炎症反应通过迷走神经损害了肠道与大脑之间的联系。这是记忆力衰退的直接驱动因素。如果我们恢复迷走神经的活动，就可以将年老动物的记忆功能恢复到年轻动物的水平。”
研究人员现在正在调查人类中是否存在类似的肠道微生物组和大脑活动通路，以及它是否也导致与年龄相关的认知衰退。重要的是，迷走神经刺激已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗抑郁症或癫痫，以及帮助中风康复。研究人员还对开发非侵入性监测甚至控制外周神经元活动以影响记忆形成和认知的方法感兴趣。
“我们希望最终这些发现能够转化到临床，以对抗人类的年龄相关认知衰退，”Thaiss说。
来自费城莫奈尔化学感官中心、加州大学尔湾分校、爱尔兰科克大学学院、Calico生命科学公司和费城儿童医院的研究人员为这项工作做出了贡献。
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