斯坦福医学院
在接受CAR-T细胞治疗（一种经过工程改造以攻击癌症的免疫细胞）后，患者有时会告诉医生他们感觉像是有“脑雾”，即健忘和难以集中注意力。
斯坦福医学院领导的一项新研究表明，CAR-T细胞疗法会引起轻微的认知障碍，这种障碍独立于其他癌症治疗方法，并且其发生机制与化疗和流感、COVID-19等呼吸道感染引起的认知障碍相同。这项主要在小鼠中进行的研究将于5月12日在线发表在《细胞》杂志上，同时也确定了逆转这一问题的策略。
研究人员表示，能够缓解脑雾的药物将有助于更好地从癌症免疫疗法中恢复。
“CAR-T细胞疗法非常有前景：我们看到接受CAR-T细胞治疗的侵袭性癌症患者长期存活，挽救了那些原本会死亡的患者，”该研究的资深作者、儿科神经肿瘤学米兰·甘比尔教授Michelle Monje博士说。“我们需要了解它的所有可能的长期影响，包括这种新认识的免疫疗法相关认知障碍综合征，以便开发治疗手段来解决它。”
该研究的主要作者是Monje实验室的高级科学家Anna Geraghty博士和MD/PhD学生Lehi Acosta-Alvarez。
CAR-T细胞治疗后的认知障碍通常较轻；例如，患者不会发展成痴呆症。但这种障碍令人沮丧，可能不会自行消失。Monje说，在小鼠中，她的团队使用类似于现有药物或临床开发中的药物的化合物逆转了这种障碍——这意味着治疗可能会相对较快地可用。
“我们非常关注癌症疗法如何影响认知，因为这会影响患者的生活质量，”Monje说。“对儿童来说尤其重要，因为他们的大脑仍在发育。”
研究脑雾
2017年，CAR-T细胞疗法被批准用于急性淋巴细胞白血病。这种治疗方法涉及移除患者的一些自身免疫细胞（称为T细胞），并对其进行工程改造，使其攻击癌细胞上的靶标。这些经过改造的T细胞被重新注入患者体内，识别并摧毁癌症。
除了白血病，CAR-T细胞现在还用于治疗多发性骨髓瘤和其他类型的淋巴瘤，并且正在临床试验中测试用于各种实体瘤。Monje和她的同事正在进行一项针对儿童致命脑干和脊髓肿瘤的CAR-T细胞疗法试验，该试验已经开始显示出成功迹象。
尽管患者报告在CAR-T细胞治疗后出现脑雾，但测量这种疗法导致多少认知障碍的研究才刚刚开始。
研究团队希望全面了解CAR-T细胞治疗可能导致认知障碍的情况。他们研究了在大脑、血液、皮肤和骨骼中诱导肿瘤的小鼠。研究人员希望了解CAR-T细胞治疗对认知的影响，以及肿瘤的位置（起源于、扩散到或完全位于大脑之外）、以及工程细胞引发的额外免疫反应的程度。在CAR-T细胞治疗前后，研究人员使用标准认知测试对小鼠进行了测试，测量了小鼠对新物体的反应以及在简单迷宫中的导航能力。
CAR-T治疗在起源于、转移至和完全位于大脑外的癌症小鼠中引起了轻微的认知障碍。唯一在接受CAR-T治疗后没有出现认知障碍的小鼠是那些患有骨癌的小鼠，这种骨癌除了CAR-T细胞的抗癌活动外，几乎没有引起额外的炎症。
“这是第一项证明免疫疗法本身足以引起持久认知症状的研究，”Monje说。“这也是第一篇揭示机制的论文。我们发现了与化疗、放疗和轻度呼吸道COVID-19或流感后出现的脑雾综合征相同的病理生理学。”
研究人员证明，大脑中的免疫细胞——小胶质细胞——是这个问题的关键因素。首先，小胶质细胞被身体的免疫反应激活。激活的、“恼怒”的小胶质细胞产生炎症性免疫分子，如细胞因子和趋化因子，这些分子在大脑中广泛发挥作用。它们特别有害于少突胶质细胞，这些细胞负责生成髓鞘，髓鞘是一种脂肪物质，可以包裹神经纤维并帮助神经更有效地传递信号。神经绝缘层的减少转化为认知障碍。
科学家们还分析了参与团队正在进行的CAR-T细胞治疗脊髓和脑干肿瘤临床试验的人类受试者的脑组织样本。通过尸检组织样本，研究人员确认小胶质细胞和少突胶质细胞在CAR-T治疗后表现出与小鼠中观察到的相同失调。
在小鼠中，研究团队测试了多种解决认知问题的策略。他们给小鼠注射了一种化合物，使小鼠大脑中的小胶质细胞在两周内暂时耗尽。在这段短暂的耗尽期后，小胶质细胞以正常、非反应状态返回大脑。小鼠不再有认知障碍。
研究人员还给小鼠服用了一种药物，该药物进入大脑并干扰有害趋化因子的信号，阻断这些分子的特定受体。
“这单独就能恢复认知，”Monje说，并补充说研究人员现在正在探索如何安全地将这两种策略——暂时耗尽小胶质细胞或中断趋化因子信号——应用于接受过CAR-T细胞治疗的人群。
“这项研究进一步说明了脑雾综合征有一个统一的原则，”Monje说。“而这项特别的研究之所以令人兴奋，是因为我们不仅识别出了这个病理生理学的核心细胞，还找到了一个可以研究的分子靶点来治疗它。”
来自纽约大学格罗斯曼医学院和华盛顿大学医学院的研究人员也对该研究做出了贡献。
该研究得到了Gatsby慈善基金会、霍华德休斯医学研究所新兴病原体倡议、美国国立卫生研究院主任先锋奖（DP1NS111132）、美国国家癌症研究所（P50CA165962, R01CA258384, R01CA263500 和 U19CA264504）、美国国家神经疾病和中风研究所（F31NS135948）、美国国家眼科研究所（R01EY033353）、加州再生医学研究所（CLIN2-12595）、帕克癌症免疫治疗研究所、CureSearch、McKenna Claire基金会、Unravel Pediatric Cancer基金会、ChadTough Defeat DIPG、Alex's Lemonade Stand基金会、Yuvaan Tiwari基金会、Chambers-Okamura儿科神经免疫肿瘤学主任基金、Virginia和D.K. Ludwig癌症研究基金、Waxman家庭研究基金、Parekh跨学科神经病学中心、Cure阿尔茨海默病基金和MD安德森癌症中心神经退行性疾病联盟的支持。
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