在1型糖尿病中，身体的免疫系统会攻击胰腺。原本应该保护你的细胞开始破坏产生胰岛素的β细胞。这种损伤导致患者终生需要胰岛素治疗，并且必须严格监测血糖水平以避免严重的健康问题。最近的一项突破可能会改变这一前景。
研究人员发现了一种新的方法来减缓甚至阻止这些重要细胞的破坏。这种方法涉及一种名为酪氨酸激酶2（TYK2）的蛋白质，它在驱动疾病背后的炎症过程中起着关键作用。当TYK2的活性被阻断时，炎症减少，β细胞存活时间更长。这可能会对那些有患病风险或最近被诊断出患有该病的人产生重大影响。
免疫系统为何会攻击你
当1型糖尿病发展时，免疫细胞侵入胰腺并引发炎症和破坏的循环。这些细胞释放被称为细胞因子的信号，进一步激发更多的免疫活动，导致产生胰岛素的β细胞死亡。其中一种蛋白质TYK2在传递这些信号中起着关键作用。它激活了STAT1和STAT2，这两种转录因子告诉细胞如何响应。
科学家们发现，TYK2基因中的某些变化或突变可以降低自身免疫性疾病如1型糖尿病、类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎的风险。这些基因变化减少了TYK2的活性，减缓了有害信号并减轻了免疫攻击。
TYK2帮助传递三种主要细胞因子的信号：干扰素-α（IFNα）、白细胞介素-12和白细胞介素-23。每一种都与自身免疫疾病有关，但IFNα在1型糖尿病中起着最大的作用。这个信号在症状出现之前就已经出现在遗传上有风险的儿童体内。它也出现在刚刚被诊断出患有该病的人的血液和胰腺中。
IFNα激活了生活在胰腺中的免疫细胞，如巨噬细胞和T细胞。它还使β细胞受到压力，推动它们走向死亡。研究表明，当人类β细胞暴露于IFNα时，它们开始表现出压力和炎症的迹象。它们的基因活性发生变化，保护性的外层变得过度活跃，内部过程开始崩溃。
甚至有病例显示，人们在接受IFNα治疗丙型肝炎或白血病后发展成1型糖尿病。另一方面，阻断IFNα或其主要受体已经在实验动物中预防了糖尿病。这些发现表明TYK2及其在IFNα信号传导中的作用是一个新的治疗靶点。
阻断TYK2如何改变游戏规则
阻断TYK2的药物可能提供一种更安全的方式来减少免疫攻击，而不会带来其他药物相关的风险。传统的JAK抑制剂虽然也能阻断类似的炎症通路，但已被发现与血栓、心脏问题和癌症有关，尤其是在老年人中。TYK2抑制剂则更加选择性地工作，似乎可以避免这些副作用。
2022年，一种名为deucravacitinib的药物被美国食品药品监督管理局批准用于治疗银屑病。这种药物通过阻止TYK2传递有害细胞因子信号的方式来发挥作用。同样的机制可能有助于保护1型糖尿病患者的β细胞。
早期的实验室测试使用人类细胞和小鼠模型显示，TYK2抑制剂（如BMS-986165和BMS-986202）可以阻断IFNα的影响。这些药物减少了免疫细胞的活动，降低了β细胞的压力，甚至延迟了动物模型中糖尿病的发作。它们还减少了T细胞和β细胞之间的破坏性相互作用。
为了进一步探索这一点，研究人员使用了原位空间转录组学——一种工具，可以显示特定组织内哪些基因处于活跃状态。结果证实，TYK2抑制剂可以同时平息先天性和适应性免疫系统的分支。它们还直接保护1型糖尿病所针对的胰岛素生成细胞。
临床潜力和下一步
这项研究由印第安纳大学医学院的一个团队领导，并发表在eBioMedicine杂志上。该研究由印第安纳糖尿病研究中心主任Carmella Evans-Molina博士和现在在加州希望之城工作的Farooq Syed博士共同领导。他们认为这种治疗方法可能提供一个强大的新工具。
“我们的研究表明，靶向TYK2可能是保护胰岛素生成β细胞并同时平息免疫系统炎症的一种强大方法，”Evans-Molina博士说。“这一发现令人兴奋，因为市场上已经有一种药物用于治疗银屑病，这可以帮助我们更快地进行1型糖尿病的测试。”
Syed博士补充道：“我们的临床前模型表明，这种治疗方法可能在人体中也有效。下一步是启动转化研究，评估TYK2抑制剂单独或与其他已批准的药物联合使用在有风险或最近确诊1型糖尿病的个体中的影响。”
协作努力
这项研究得到了一个大型国际团队的支持。成员来自布鲁塞尔自由大学、印第安纳生物科学研究所、莱顿大学医学中心、比萨大学和普渡大学。每个小组都贡献了数据和专业知识，为未来的人体试验提供了强有力的支持。
该研究的作者包括来自印第安纳大学的Chih-Chun Lee、Jyoti Rana、Preethi Krishnan、Staci Weaver等人。国际贡献者包括Olivia Ballew、Alexandra Coomans de Brachène、Sofia Thomaidou、Lorella Marselli和Jing Liu。
他们的目标是将这些发现推进到临床环境中，在那里可以在早期1型糖尿病患者或高风险人群中进行安全测试。由于该药物已经获得FDA批准用于银屑病，研究人员可能能够比通常更快地启动人体试验。
展望未来
TYK2抑制背后的科学提供了一种罕见的希望和实用性的结合。通过靶向免疫系统攻击β细胞的关键通路，这种方法可能延缓或预防1型糖尿病的发生。而且，由于这种药物已经存在，进入人体试验的路径可能比许多新治疗方法要短。
如果成功，TYK2抑制剂可能会改变医生处理1型糖尿病的方式。除了管理血糖，他们可能还能保护产生胰岛素的细胞。这将代表一个巨大的转变——基于多年的仔细研究、全球合作以及对免疫系统内部运作的新理解。
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