经病理确诊的阿尔茨海默病、路易体痴呆和混合性痴呆患者早期行为与认知变化
摘要
背景与目标
阿尔茨海默病病理(ADP)和路易体病理(LBP)传统上与不同的认知特征相关。然而，越来越多的证据强调了痴呆的行为和心理症状(BPSDs)在塑造临床表现中的作用。在经神经病理学确诊的ADP、LBP和混合AD-LBP中，认知和行为症状的综合影响尚未得到系统研究。本研究旨在通过联合分析经尸检确诊的痴呆病理个体的认知表现和BPSD特征，识别具有临床意义的亚型。
方法
这项回顾性纵向队列研究使用了来自美国国家阿尔茨海默病协调中心的数据，该数据收集自美国多个阿尔茨海默病研究中心。参与者基线时临床痴呆评定量表(CDR)全球评分≤1，并经尸检确诊为ADP、LBP或混合AD-LBP。认知结果包括记忆、执行功能和语言的标准测试。BPSDs使用神经精神症状问卷简版(NPI-Q)进行评估，该问卷涵盖10个症状领域：激惹、淡漠、抑郁、妄想、失抑制、听觉和视觉幻觉、易怒、人格改变和REM睡眠行为障碍。应用聚类分析，基于认知和BPSD数据的综合信息识别亚型。
结果
研究包括1,028名参与者（基线平均年龄76.4岁；47.6%为女性）：521名ADP，96名LBP，和411名混合AD-LBP。三聚类临床亚型(CS)解决方案最适合数据。症状最明显的组(CS-3)首次就诊年龄最小（平均72.1岁），BPSD负担最高，在ADP和AD-LBP组中认知和功能衰退最快。CS-1和CS-2表现出较轻的早期认知障碍和较低的BPSD负担。在ADP和AD-LBP组中，CS-2比CS-1进展更慢，APOE ε4携带者更少(41% vs 58%)，记忆评分更好，尽管报告的激惹频率更高。
讨论
这些发现揭示了跨越传统病理边界的独特临床亚型，强调了将认知和行为特征纳入早期痴呆表征的必要性。这种多维方法可以通过考虑疾病异质性来改善个性化预后和护理计划，并增强临床试验设计。该研究支持综合临床表型作为评估痴呆结果的重要因素。
引言
尽管存在定义性的Aβ斑块和神经原纤维缠结病理，阿尔茨海默病(AD)在临床上存在显著异质性。在路易体痴呆(LBD)中，初始临床症状的异质性和α-突触核蛋白及tau蛋白病理的分布也已有报道。虽然AD通常表现为早期情景记忆缺陷，LBD则表现为突出的早期执行、注意力和视空间缺陷，但现在已经认识到非典型表现，包括AD中的非记忆性初始症状和LBD中的语言相关初始症状。
然而，尽管AD和LBD的临床表现都存在显著的行为和心理症状(BPSDs)，这些症状通常未被考虑用于定义AD和LBD的临床亚型。最近关于AD行为变异型的共识是个例外。AD和LBD的最新研究表明初始认知症状与APOE ε4状态之间存在关联，以及BPSDs发作的风险。然而，将早期BPSDs纳入AD和LBD亚型表征的临床意义仍未得到充分探索。鉴于AD和LBD中认知症状的性质与进展速度不同，包括BPSDs可能为诊断提供重要附加信息，从而实现个性化临床护理，预测临床进展速度，并适当评估痴呆治疗结果。
为解决这一需求，我们对美国国家阿尔茨海默病协调中心(NACC)数据集中经神经病理学评估的参与者进行了回顾性纵向队列研究，该数据集包括来自美国多个地点的数据。我们的目标是确定当包括初始就诊BPSDs和认知数据时，是否可以在经神经病理学确诊的AD病理(ADP)、路易体病理(LBP)和混合AD-LBP中识别出不同的早期临床亚型(CSs)，使用无偏见的数据驱动方法。我们还评估了这些亚型对临床结局的影响，特别是通过CDR-总和量表(CDR-SB)和简易精神状态检查(MMSE)确定的衰退速度。
方法
参与者和研究设计
这是一项使用NACC数据集的回顾性横断面研究。该数据集包括从37个过去和现在由美国国家老龄化研究所资助的阿尔茨海默病中心收集的参与者信息。数据来自NACC在2005年6月至2019年9月期间收集的统一数据集。
参与者评估
本分析中的参与者具有以下条件之一：(1) "中等"或"高"AD神经病理变化(ADNCs)，根据NIA/阿尔茨海默病协会2012年指南，足以解释痴呆，且无共存LBP(ADP)；(2) 如上所述的ADNC以及任何共存的路易体神经病理(AD-LBP)（包括脑干为主、杏仁核为主、边缘系统或新皮层路易体，或记录了LBP但区域未指定）；或(3) 无共病ADNC的LBP，足以满足NIA/AA 2012标准(LBP)。
因为研究重点是认知障碍早期的临床表型，所以使用初始就诊时临床痴呆评定量表(CDR)全球量表评分≤1来确定参与者。
认知评估
收集CDR-SB和MMSE评分以表征基线认知和功能缺陷及其纵向进展。所有参与者在每次就诊时都接受了一套核心神经心理学测试。分析了认知测试的原始分数。
初始行为症状和神经精神症状问卷
就诊时BPSDs的性质源自临床医生确定的统一数据集。临床医生确定的NACC派生变量表明"参与者在每次就诊的临床医生访谈后是否目前表现出有意义的行为变化"。记录的异常行为包括激惹、淡漠、焦虑、抑郁情绪、幻觉和妄想形式的精神病、失抑制、易怒、人格改变和REM睡眠行为障碍。
神经精神症状问卷简版(NPI-Q)用于确定同一就诊时个体所有行为症状的定量负担总和。这些措施涵盖了与临床医生确定的BPSDs相同的许多（但不是全部）内容。
统计分析
报告了连续变量的平均值和标准差以及分类变量的频率和百分比。使用Q-Q图和Shapiro-Wilk检验评估连续变量的正态性假设。根据适当情况，基于ANOVA或Kruskal-Wallis检验获得连续变量的组间比较p值，基于Pearson χ²检验或Fisher精确检验获得分类变量的p值。对每个神经病理学组(ADP、LBP、混合ADP-LBP)使用Gower距离进行无监督层次聚类分析。"肘部法"用于确定最佳亚型数量。实施了调整年龄、性别、教育程度和基线认知评分的线性混合效应模型，以评估按每个神经病理学组的亚型分层的CDR-总和量表和MMSE评分的时间趋势。所有分析都在每个神经病理学组内独立进行。分析使用R软件(版本4.2.2)进行，显著性水平为0.05。
结果
该研究包括1,028名参与者（521名ADP，96名LBP，和411名AD-LBP）。参与者从初始就诊到尸检的平均间隔为6.05(2.13)年。
在认知变量中，神经病理学组在记忆(即时和延迟回忆)和注意力(数字前向)方面存在显著差异，但在执行功能和处理速度(数字后向、连线测试A和B)以及语言(动物和蔬菜分类流畅性)方面没有差异。在BPSDs中，ADP、LBP和AD-LBP神经病理学队列在抑郁、视觉幻觉和REM睡眠行为的频率上存在显著差异，但在淡漠、听觉幻觉、妄想、失抑制、易怒、激惹或人格改变方面没有差异。
无监督层次聚类分析结果
我们计算了1到5个聚类的簇内平方和(WCSS)，最佳聚类数是我们数据集被最佳捕捉的地方。三CS解决方案最适合ADP、LBP和AD-LBP组的数据。
三亚型解决方案的临床表型
最大的CS包括44%的ADP参与者，47%的AD-LBP参与者和59%的LBP参与者。汇总分析和桑基图显示，CS-3在所有3种神经病理学中显示出最高的NPI评分和最频繁的BPSDs。在ADP和AD-LBP病例中，CS-2的APOE ε4携带者频率低于CS-1，在即时和延迟回忆测试中表现更好，但与CS-1相比也表现出更多的淡漠和激惹。
在ADP中，与CS-1相比，CS-2包括年龄较大的个体和更少的APOE ε4携带者；更好的整体认知（更高的MMSE评分，更低的CDR-SB评分）；以及在记忆、分类流畅性（动物、蔬菜）和执行功能测试（连线测试A和B）方面更强的表现。相比之下，CS-3首次就诊年龄较小，记忆和分类流畅性表现（蔬菜）较差，并且除易怒外的BPSD频率更高。
在AD-LBP中，与CS-1相比，CS-2包括年龄较大的个体、更多男性、更少的APOE ε4携带者、更短的病程、更好的记忆表现以及更频繁的BPSDs—除抑郁、妄想和易怒外。CS-3发病年龄较小，在所有认知测试中表现较差，BPSD频率更高，除幻觉、妄想和人格改变外。
在LBP中，与CS-1相比，CS-2包括更多男性；更高的CDR-SB和NPI评分；较弱的执行功能（连线测试B表现较低）；以及抑郁、淡漠、失抑制、易怒和REM睡眠行为变化的增加率。CS-3显示除抑郁外所有BPSDs的频率更高。
纵向进展率
在ADP和AD-LBP组中，认知下降率因聚类而异。以频繁BPSDs为特征的CS-3在CDR-SB和MMSE上比CS-1下降最快。CS-2，APOE ε4携带者较少，比CS-1下降更慢。在LBP病例中，CS-1和CS-2之间的下降没有发现显著差异。LBP组中CS-3参与者数量较少(n = 5)限制了对该组的纵向建模，因此未进行评估。
讨论
在这项包含1,028名ADP、混合AD-LBP和LBP参与者的队列研究中，我们发现，当将早期BPSDs和认知特征综合考虑时，可以识别出3种临床亚型(CSs)。与ADP和AD-LBP中的CS-1相比，CS-2始终显示出年龄较大、APOE ε4携带者较少、认知表现更好、下降速度较慢，但在LBP和AD-LBP中表现出更多男性和更高的BPSD负担。相比之下，CS-3以年龄较小、认知较差以及BPSD频率最高为特征，在ADP和AD-LBP组中认知下降最快。
本聚类分析中的亚型分化主要受初始BPSD特征、总NPI评分严重程度、年龄和APOE ε4状态的影响。由于亚型之间，特别是BPSDs之间存在大量症状重叠，定义单一"典型"临床表型很困难。这表明，传统的基于认知的定义可能忽略了ADP、AD-LBP和LBP表现中重要的BPSD特征。
CS-3中BPSD症状的负担最高。ADP中CS-3出现淡漠、抑郁、幻觉、失抑制和REM睡眠行为变化的频率较高，比CS-1和CS-2下降更快。这与先前报道的症状如幻觉、激惹和妄想预示着更快的下降速度一致。值得注意的是，在ADP中认知保存最完好的CS-1组中，易怒更为常见，但在AD-LBP或LBP中则不然。
淡漠和抑郁是临床上不同的神经精神综合征，但它们通常显著相关。淡漠和抑郁与其他BPSDs不同，它们在所有3种亚型中都很明显，但在CS-3中频率显著更高。由于认知和行为症状定位于不同的区域脑网络，早期这些领域的变化可能反映了对抑郁和淡漠的早期选择性脆弱性，与其他BPSDs不同。
我们的研究结果表明，痴呆相关异质性及其对临床结果的影响存在于早期BPSD和认知领域。当包括这两者时识别出的CS超越了经尸检证实的AD、LBP和混合AD-LBP中的单一"典型"参考表现。尽管多种病理的神经病理学多样性，早期认知症状和BPSDs的性质，连同年龄和APOE ε4携带者状态，为未来认知下降速度提供了重要见解。
术语表
AD - 阿尔茨海默病
ADC - 阿尔茨海默病中心
ADNC - 阿尔茨海默病神经病理变化
ADP - 阿尔茨海默病病理
BPSDs - 痴呆的行为和心理症状
CDR - 临床痴呆评定量表
CDR-SB - CDR-总和量表
CS - 临床亚型
LBD - 路易体痴呆
LBP - 路易体病理
MMSE - 简易精神状态检查
NACC - 美国国家阿尔茨海默病协调中心
NPI-Q - 神经精神症状问卷简版
WCSS - 簇内平方和
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