乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC），由于其侵袭性强且治疗靶点有限，仍然是癌症相关死亡的主要原因之一。代谢重编程是癌症的一个显著特征，使肿瘤细胞能够适应环境压力并支持快速增殖。尽管沃伯格效应最初强调糖酵解的重要性，但最近的研究突出了线粒体氧化代谢在癌症进展中的关键作用。线粒体作为动态细胞器，由分裂、融合和线粒体自噬调控，是代谢可塑性的核心，支持肿瘤生长、转移和治疗抗性。本文回顾了乳腺癌转移中线粒体动力学的分子机制、其诊断和预后潜力以及针对这些途径的新兴治疗策略。
线粒体代谢与乳腺癌可塑性
代谢异质性是乳腺癌的一个显著特征，其中三阴性乳腺癌表现出对脂肪酸氧化（FAO）和线粒体呼吸的高度依赖，以满足其能量和生物合成需求。关键适应包括：
- 脂质代谢：FASN（脂肪酸合酶）和ATP柠檬酸裂解酶升高，驱动从头脂肪生成，支持膜生物发生和信号传导。
- 氧化磷酸化（OXPHOS）：尽管原发性肿瘤以糖酵解为主，但转移性病灶显示TCA循环通量和ATP生成增加，凸显了线粒体代谢的灵活性。
- 代谢转变：缺氧和营养匮乏进一步重塑线粒体功能，促进生存和化疗耐药性。
这些适应表明线粒体是代谢重编程的核心枢纽，为治疗干预提供了潜在弱点。
乳腺癌中的线粒体分裂、融合和线粒体自噬
线粒体动力学由分裂（Drp1、Fis1）和融合（MFN1/2、OPA1）蛋白调控，维持细胞稳态，但在癌症中失调：
- 分裂：促进增殖、干性和转移。Drp1过表达与不良预后相关，并与TNBC中Notch1介导的化疗耐药性有关。
- 融合：增强OXPHOS并减轻活性氧（ROS）。MFN2-PKM2相互作用抑制糖酵解，而OPA1抑制减少肿瘤侵袭性。
- 线粒体自噬：平衡质量控制和生存。PINK1/Parkin介导的线粒体自噬清除受损线粒体，但其双重作用——抑制ROS或促进应激适应——取决于具体环境。
例如，BRCA1缺陷会破坏线粒体自噬，提高ROS和NLRP3炎性小体激活，从而驱动转移。相反，聚磷脂素I或水飞蓟宾等化合物诱导的线粒体自噬会触发TNBC中的细胞凋亡。
线粒体动力学作为治疗靶点
在临床前模型中，靶向线粒体动力学显示出希望：
- 分裂抑制：Mdivi-1（Drp1抑制剂）和P110肽减少转移并恢复化疗敏感性。
- 促进融合：增强MFN2活性抑制糖酵解通量和肿瘤生长。
- 线粒体自噬调节：如warangalone和山奈酚等化合物诱导致命性线粒体自噬，而其他化合物（如cepharanthine）则阻断促生存通路。
临床意义与未来方向
尽管取得了一些进展，但仍面临挑战：
- 异质性：线粒体适应因肿瘤亚型和阶段而异，需要个性化方法。
- 药物耐药性：代谢可塑性可能削弱靶向治疗的效果，需要组合策略。
- 转化差距：标准化线粒体生物标志物（如Drp1水平）和改善药物递送（如纳米颗粒载体）对于临床应用至关重要。
未来的研究应整合多组学数据，揭示代谢-免疫交互作用，并探索线粒体移植作为一种新型疗法。
结论
线粒体动力学在乳腺癌转移中起着关键作用，影响代谢灵活性、干性和治疗抗性。靶向分裂、融合和线粒体自噬提供了一种颠覆肿瘤适应性的变革性方法。尽管挑战依然存在，但推进线粒体导向治疗与精准医学工具相结合，对于改善侵袭性乳腺癌亚型的预后具有巨大潜力。
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