小胶质细胞（绿色）对小鼠皮层中聚集的β-淀粉样蛋白斑块（蓝色）做出反应。图片来源：Jessica M. Crowley
在阿尔茨海默病——痴呆症的主要病因中，作为大脑免疫防御者的小胶质细胞既可以起到保护作用，也可能成为攻击者，影响疾病的发展进程。
位于科隆的马克斯·普朗克衰老生物学研究所和纽约西奈山伊坎医学院的研究人员，与洛克菲勒大学、纽约市立大学及多个国际合作伙伴紧密合作，发现了一种独特的神经保护性小胶质细胞群体，这可能指向阿尔茨海默病的一种新治疗方法。
在发表于《自然》杂志的一项研究中，研究团队报告称，表达降低的转录因子PU.1并共表达类淋巴样受体CD28的小胶质细胞能够限制神经炎症，并减缓大脑中淀粉样蛋白斑块的积聚和神经毒性tau蛋白的扩散，这些都是阿尔茨海默病的主要病理特征。
研究者利用阿尔茨海默病小鼠模型、人类细胞和人类脑组织证明，降低PU.1表达可促进小胶质细胞上淋巴样免疫调节受体蛋白的表达。尽管数量稀少，这些神经保护性小胶质细胞能在全脑范围内抑制炎症，并保护小鼠的认知功能和生存率。
从这一小部分小胶质细胞中删除CD28会加剧炎症并加速斑块生长，突显了CD28在保护性小胶质细胞活动中的关键作用。
"小胶质细胞在阿尔茨海默病中不仅仅是破坏性反应者——它们可以成为大脑的保护者，"该论文资深作者兼项目负责人Anne Schaefer表示。
"这一发现扩展了我们对小胶质细胞状态的显著可塑性及其在多种大脑功能中的重要作用的早期观察。它也强调了国际合作在推进科学进步方面的重要意义。"
"令人惊讶的是，长期被免疫学家认为在B细胞和T淋巴细胞中起作用的分子也能调节小胶质细胞活动，"Alexander Tarakhovsky补充道。
"这一发现在调节性T细胞作为免疫主要调节因子获得广泛认可之际出现，凸显了不同细胞类型间免疫调节的共同逻辑。它也为阿尔茨海默病的免疫治疗策略铺平了道路。"
该研究建立在资深合著者Alison Goate的开创性遗传学工作基础上，她发现SPI1基因（编码PU.1的基因）的一个常见变异与降低阿尔茨海默病风险相关。
"这些结果为为何较低的PU.1水平与降低阿尔茨海默病风险相关提供了机制性解释，"Goate表示。
PU.1-CD28轴的发现为理解保护性小胶质细胞状态建立了分子框架，并突显了针对小胶质细胞的免疫疗法改变阿尔茨海默病病程的潜力。
更多信息：Anne Schaefer，淋巴样基因表达支持神经保护性小胶质细胞功能，《自然》(2025)。DOI: 10.1038/s41586-025-09662-z。
期刊信息：《自然》
提供方：马克斯·普朗克学会
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