一种名为伊匹单抗的癌症免疫疗法在特发性肺纤维化（IPF）的小鼠模型中能够减少瘢痕形成并促进肺部组织再生。
治疗增强了免疫系统清除衰老细胞的能力，这些细胞不再分裂或生长，但在IPF患者的肺部积累，从而促进炎症和瘢痕形成。
“这为IPF的潜在治疗开辟了一个全新的方向，”该研究的主要作者、路易斯安那州杜兰大学医学院医学助理教授Santu Yadav博士在大学新闻报道中说。“我们不是使用药物杀死衰老细胞，而是重新激活自身的免疫系统来清除它们。”
这一发现详细发表在《临床研究杂志》上的一篇题为“CTLA4表达T细胞的再激活加速了人源化小鼠模型中肺纤维化的恢复”的研究中。
免疫系统通常帮助清除旧细胞以腾出空间给新细胞
衰老细胞已经失去了分裂和正常功能的能力。在正常情况下，免疫系统会帮助清除这些旧细胞，为新的健康细胞腾出空间。
然而，在IPF患者中，衰老标志物比健康个体更为丰富，这些细胞的异常持久存在与炎症和瘢痕组织形成有关。
因此，最近的研究集中在开发针对并杀死衰老细胞的溶衰老剂，以治疗进行性纤维化疾病，如IPF。然而，这些细胞为何持续存在且未被免疫系统清除的原因尚不清楚。
为了找出原因，由杜兰大学医学教授Victor Thannickal领导的研究团队检查了IPF患者肺组织中的基因活性和蛋白质生成情况。
研究团队发现，在纤维化区域附近，CD8阳性T细胞（也称为细胞毒性T细胞）上存在高水平的CTLA4蛋白。
细胞毒性T细胞的功能是消除组织和器官中的受损细胞，而CTLA-4是一种免疫检查点蛋白，通过抑制过度活跃的T细胞来防止过度炎症。当检查诱导肺纤维化的小鼠肺部时，也发现了类似的结果。
“CTLA4蛋白通常通过阻断过度活跃的T细胞来防止过度炎症，”Thannickal说。“过多的这种‘阻断蛋白’可能导致失去清除衰老细胞所需的‘良好’炎症。”
为了确定CTLA4在肺纤维化中的潜在作用，研究人员用伊匹单抗治疗了IPF小鼠。这些小鼠经过改造，可以产生部分人类CTLA4。这种已批准的癌症免疫疗法以Yervoy品牌销售，它结合CTLA4并帮助免疫系统更有效地识别和破坏癌细胞。
“我们所做的就是阻止这个‘阻断者’，”Thannickal说。
伊匹单抗治疗的小鼠显示纤维化减少
接受伊匹单抗治疗的小鼠显示纤维化减少，表现为瘢痕组织形成的标志物水平降低。同时，有组织再生的迹象，表现为II型肺泡上皮细胞的数量和百分比显著增加。这些细胞衬在肺部的微小气囊内，可以作为新的气道细胞的来源。在接受伊匹单抗治疗后，还观察到更多的细胞毒性T细胞和表达CTLA4的亚群。
然后，研究团队确认，用伊匹单抗激活细胞毒性T细胞减少了肺纤维化小鼠肺组织中的衰老细胞数量。
这些发现表明，“[CD8阳性] T细胞对衰老细胞的细胞毒性作用及其在CTLA4被抑制后的杀伤效率提高”，暗示“免疫介导的清除这些细胞的能力受损导致了这种小鼠模型中肺纤维化的持续存在”。
这种治疗策略也可能有助于因衰老细胞积累而引起的衰老疾病，如心血管疾病或阿尔茨海默病。
“如果这种方法在IPF中有效，这种免疫激活方法可能对其他疾病如阿尔茨海默病或心血管疾病也有疗效，因为这些疾病中也积累了衰老细胞，”Thannickal说。“是否有合适的药物可以在不造成附带损害的情况下激活T细胞并清除衰老细胞？如果是这样，我们可能离对抗许多与衰老相关的疾病甚至衰老本身更近了一步。”
由于靶向CTLA4的疗法与肺部炎症相关，研究人员写道：“在慢性肺部炎症和纤维化疾病中重新利用免疫检查点阻断疗法时必须谨慎。”
(全文结束)
