哥伦布市，俄亥俄州——经过数年追踪小鼠体内一种不寻常的免疫细胞的起源和迁移模式，研究人员在一项新研究中展示了“有益”肠道微生物的活动如何与类风湿性关节炎以及其他潜在的自身免疫性疾病相关联。
科学家们在2016年首次报告称，某些被称为共生细菌的肠道微生物（这些细菌通常无害且常常对宿主健康有贡献）会触发一种起源于肠道的T细胞的产生和释放，这种T细胞会驱动全身性的自身免疫疾病。自那时以来，研究团队一直致力于解释这种通常和谐关系中的意外转变。
肠道是这一过程的起点，但整体结果可以归因于T细胞的“可塑性”——即它们能够响应不断变化的环境，如我们的身体屏障——肠道。
在这种情况下，重新编程的辅助T细胞获得了新的辅助T细胞类型的一些特征，同时保留了一些原始特征，使它们变得“超级强大和有效——如果你正在应对自身免疫疾病，这可不是好消息，”该研究的资深作者、俄亥俄州立大学医学院风湿病学和免疫学系教授吴欣容（Hsin-Jung Joyce Wu）说。
“这是首次表明T细胞可塑性——通常发生在肠道中——可以对外部肠道产生如此显著的影响，并对自身免疫疾病产生系统性影响。”
吴教授表示，这些发现可能与人类患者相关：许多在小鼠异常细胞中检测到的基因表达也存在于患有类风湿性关节炎的人体内的相同细胞中。
这项研究发表于《自然免疫学》杂志上。
据估计，全球约有1800万人受类风湿性关节炎（RA）的影响，这是一种慢性自身免疫性疾病，会导致全身炎症和关节疼痛。像其他自身免疫性疾病一样，RA是由免疫系统攻击身体组织和器官引起的。尽管确切原因尚不清楚，但遗传因素和环境暴露（如吸烟和肠道共生细菌的变化或菌群失调）都是风险因素。
问题中的异常T细胞被称为T滤泡辅助17（TFH17）细胞——这意味着它具有TFH细胞的功能，但也显示出T辅助17（TH17）细胞的特征。先前的几项研究已经报道，在自身免疫性疾病患者的血液中发现了这类细胞的人类等效物，并且与更严重的症状相关，但对其背景知之甚少。
吴教授说，这些细胞一直是个谜，因为传统的TFH细胞预计是非移动的，只驻留在B细胞滤泡中帮助B细胞，而B细胞是RA发展中的关键免疫细胞类型之一。然而，与传统的TFH细胞不同，TFH17细胞还具有T辅助17细胞的快速迁移能力，这些细胞已知会迅速迁移到感染部位并产生一种促炎蛋白IL-17。
继2016年的研究之后，吴教授的实验室现在发现，系统性的TFH细胞追溯到小肠中的派尔集合淋巴结，并由通常无害的分段丝状细菌诱导，这些细胞富含TFH17细胞。
更具体地说，命运图谱小鼠模型显示，这些混合细胞源自肠道中的T辅助17（TH17）细胞，并在派尔集合淋巴结内转化为T滤泡辅助细胞，而分段丝状细菌增强了细胞重编程过程。
“关键是T细胞可塑性只发生在少数几个地方，这就是为什么它被忽视了——主导的地方是在肠道屏障，”吴教授说。“而且那是体内为数不多的环境可以从一秒到下一秒发生变化的地方，因此T细胞可塑性被诱导以适应不断变化的环境挑战。”
然后，研究团队使用荧光标记技术在关节炎小鼠模型中观察这些细胞从肠道到全身的运动。
“这就是我们如何知道它们真的在移动，”吴教授说。重要的是，这些细胞还获得了比传统TFH细胞更强的帮助B细胞的能力。
“这使它们成为RA中的超病理TFH细胞，因为它们非常移动并且可以强有力地帮助B细胞，”她说。
为了展示这些异常TH17衍生的TFH细胞带来的危害，研究人员将仅注射传统TFH细胞（对照组）或传统TFH细胞混合约20% TH17衍生的TFH细胞的遗传易感小鼠模型中的RA发展进行了比较。
用少量异常TFH细胞替代部分传统细胞的小鼠，其踝关节增厚程度增加了4.8倍，这令吴教授及其同事感到惊讶。
研究人员还对从小鼠RA模型肠道中分离出的异常T滤泡辅助细胞进行了基因表达谱测序，发现它们与RA患者血液中循环的TFH细胞有许多相似之处——包括肠道特征，暗示类似机制也可能存在于人类疾病中。
“对我来说，找到这种跨物种特征是非常令人兴奋的，这提示了这项研究的转化潜力，”吴教授说。“我们希望改善患者的健康和生活。未来，如果我们可以确定这些异常TFH细胞不仅是RA的潜在靶点，也是其他自身免疫疾病的潜在靶点，那将非常有用。”
这项工作得到了美国过敏和传染病研究所及美国心脏、肺和血液研究所的支持。
共同作者包括俄亥俄州立大学的Tingting Fan、Chi Tai、Madeline Cutcliffe、Haram Kim、Ye Liu、Jianying Li、Gang Xin、Mollyanna Grashel、Laurie Baert、Chinwe Ekeocha、Paige Vergenes、Judith Lin、Beatriz Hanaoka和Wael Jarjour；亚利桑那大学的Kiah Sleiman和Trevor Tankersley；威尔康奈尔医学院的Svetlana Lima和Randy Longman；犹他大学的Wan-Lin Lo；北京国家老年医学中心的Min Wang和Xuan Zhang；以及哈佛医学院的George Tsokos。
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