经过数年追踪小鼠体内一种特殊类型的免疫细胞的起源和迁移模式，研究人员在一项新研究中展示了肠道内“有益”微生物的活动如何与类风湿性关节炎（RA）以及其他自身免疫性疾病相关。
科学家们早在2016年就报告称，特定的肠道微生物（共生细菌），这些通常无害且常常对宿主健康有贡献的细菌，会触发并释放一种起源于肠道的T细胞，从而在小鼠体内引发全身性的自身免疫疾病。自那时以来，该团队一直致力于解释这种通常和谐关系中的意外转折。
肠道是这一切的起点，但总体结果可以归因于T细胞的“可塑性”——它们对不断变化环境（如我们身体的屏障，即肠道）的适应能力。
在这种情况下，重新编程的T辅助细胞获得了新的T辅助细胞类型的一些特征，同时保留了它们的部分原始特征，使它们变得“超级强大和有力——如果你正在处理自身免疫疾病，这可不是什么好消息。”资深研究作者、俄亥俄州立大学医学院内科风湿病学和免疫学系教授Hsin-Jung Joyce Wu说。
“这是首次表明T细胞可塑性，通常发生在肠道中，可以在肠道外产生如此显著的影响，并对自身免疫疾病产生系统性影响。”
Wu表示，这些发现可能与人类患者有关：在小鼠体内检测到的这些异常细胞中的许多基因表达也存在于患有类风湿性关节炎的人体内的相同细胞中。
这项研究发表在4月30日的《自然免疫学》杂志上。
据估计，全球约有1800万人受类风湿性关节炎（RA）的影响，这是一种慢性自身免疫性疾病，会导致全身炎症和关节疼痛。与其他自身免疫性疾病一样，RA是由免疫系统攻击身体组织和器官引起的。尽管确切原因尚不清楚，但遗传因素和环境暴露（如吸烟和肠道共生细菌的变化或菌群失调）是其中的风险因素。
问题中的异常T细胞被称为T滤泡辅助17（TFH17）细胞——意味着它具有TFH细胞的功能，但也显示出T辅助17（TH17）细胞的特征。先前的几项研究表明，这些细胞类型的人类等效物在自身免疫性疾病患者的血液中被发现，并与更严重的症状相关，但关于这些细胞的背景知之甚少。
Wu说，这些细胞一直是一个谜，因为传统的TFH细胞预期是非移动的，只驻留在B细胞滤泡中帮助B细胞，而B细胞是RA发展中的关键免疫细胞类型之一。但与传统的TFH细胞不同，TFH17细胞还具有T辅助17细胞的快速迁移能力，后者已知会迅速迁移到感染部位并产生一种促炎蛋白IL-17。
俄亥俄州立大学实验室在2016年的研究之后，现在发现系统性的TFH细胞追溯到小肠中的派尔斑（Peyer's patches），并且由通常无害的分段丝状细菌诱导，这些细胞富含TFH17细胞。
更具体地说，命运图谱小鼠模型显示，这些混合细胞源自肠道中的T辅助17（TH17）细胞，并在派尔斑内转化为T滤泡辅助细胞，而分段丝状细菌增强了细胞重编程过程。
“关键在于T细胞可塑性只在少数几个地方发生，这就是为什么它被忽视的原因——主导的地方是在肠道屏障。这也是身体中为数不多的环境可以从一秒到下一秒发生变化的地方，因此诱导T细胞可塑性以适应不断变化的环境挑战。”Hsin-Jung Joyce Wu教授说。
然后，研究小组使用荧光标记技术观察了关节炎小鼠模型中这些细胞从肠道到全身的运动。
“这样我们就知道它们真的在移动了，”Wu说。重要的是，这些细胞还获得了比传统TFH细胞更强的帮助B细胞的能力。
“这就是为什么它们成为RA中的超病理TFH细胞，因为它们非常移动并且能够强力帮助B细胞。”
为了展示这些异常TH17衍生的TFH细胞所带来的危害，研究人员比较了注射只有传统TFH细胞（对照组）或传统TFH细胞混入大约20% TH17衍生TFH细胞的遗传易感小鼠模型中RA的发展情况。
用少量异常TFH细胞替代传统细胞后，与对照组相比，小鼠的踝关节增厚增加了4.8倍，这一发现让Wu及其同事感到惊讶。
研究人员还测序了从小鼠RA模型肠道中分离出的异常T滤泡辅助细胞的基因表达谱，发现它们与RA患者血液中循环的TFH细胞共享多个相似之处——包括肠道特征，这暗示类似机制也可能在人类疾病中起作用。
“对我来说，这令人兴奋，发现了跨物种的特征，这暗示了这项研究的转化潜力，”Wu说。“我们希望改善患者的生活质量。未来，如果我们可以确定这些异常TFH细胞不仅是RA的潜在靶点，而且是其他自身免疫疾病的潜在靶点，那将非常有用。”
这项工作得到了美国过敏和传染病研究所及美国心肺血液研究所的支持。
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