当谈到癌症时，衰老是一把双刃剑，研究人员越来越意识到这一点。年龄被认为是癌症最重要的风险因素。这是因为基因突变在数年乃至数十年间在细胞中累积，最终导致癌症的发展。
现在，由纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员及其合作者进行的一项新研究提供了新的证据，表明高龄也可以保护人们免受癌症侵害。这项在肺癌小鼠模型中进行的研究于12月4日发表在《自然》杂志上。
“我们知道，随着年龄的增长，人们患癌症的风险更高，”该研究的第一作者Xueqian Zhuang博士说，他是MSK斯隆凯特琳研究所Tuomas Tammela博士实验室的博士后研究员。“但关于衰老如何实际改变癌症的生物学特性，仍有很多未知之处。”
Zhuang博士表示，像许多类型的癌症一样，肺癌大多在70岁左右被诊断出来。但一旦达到80或85岁，发病率开始下降。“我们的研究有助于解释为什么会出现这种情况，”她补充道，“衰老的细胞失去了再生能力，因此无法进行癌细胞那种失控的生长。”
总体而言，研究结果有两个关键意义：首先，它们指出了铁在衰老细胞再生能力中的未被充分认识的作用，表明针对铁代谢的疗法可能在年轻人中比老年人更有效；其次，它们强调了早期干预和预防措施的重要性，特别是在大多数癌症启动的窗口期。
细胞再生能力与铁代谢相关
为了研究为什么癌症发病率在早期老年阶段达到峰值，然后再次下降，MSK研究团队研究了一种转基因小鼠模型，该模型模拟了肺腺癌，这是一种常见的肺癌类型，占全球所有癌症死亡的约7%。
研究的一个挑战在于，实验小鼠需要两年时间才能达到相当于人类65至70岁的年龄，这使得实验变得漫长且资源密集。但对MSK研究人员来说，这些努力是值得的。
科学家们发现，随着小鼠年龄的增长，它们产生了一种名为NUPR1的蛋白质。更多的NUPR1使肺部细胞的功能表现得像是缺铁。“实际上，老化的细胞中铁含量更多，但由于我们尚未完全理解的原因，它们的功能表现得像是缺铁，”Zhuang博士说。
由于老化的细胞功能表现得像是缺铁，它们失去了部分再生能力。由于这种再生能力直接与癌症的发生有关，因此老年的老鼠比年轻的老鼠形成的肿瘤少得多。
有趣的是，通过给老年小鼠额外的铁或减少其细胞中的NUPR1含量，这种效果可以逆转。“我们认为这一发现可能具有立即帮助人们的潜力，”Tammela博士说。“目前，数百万人，尤其是在COVID-19大流行之后，因肺部感染或其他原因未能完全愈合而导致肺功能不足。我们的小鼠实验表明，给予铁可以帮助肺部再生，而且我们有很好的方法将药物直接输送到肺部，例如哮喘吸入器。”
但这种发现的双刃性质也显现出来。通过恢复肺部细胞的再生能力，也在增加组织发展癌症的能力，研究表明。“因此，这种方法可能不适合那些有较高癌症风险的人，”他补充道。
不同年龄段患者对铁代谢靶向治疗的反应可能不同
研究团队的发现还对基于一种称为铁死亡的细胞死亡类型的疗法具有重要意义。铁死亡是在2012年发现的，目前有许多诱导铁死亡的小分子化合物以及已获FDA批准的药物正在研究其杀死癌细胞的潜力。
研究人员发现，老化的细胞对铁死亡的抵抗力远大于年轻的细胞，因为它们的功能表现得像是缺铁。这意味着针对铁死亡的治疗方法在老年患者中可能不如在年轻患者中有效。“我们在探索所有这些铁生物学时发现，铁死亡确实具有抑制肿瘤的作用，正如所有人所怀疑的那样，但在年轻的动物中更为显著，”Tammela博士说。
Zhuang博士补充说：“对我们来说，这说明了随着细胞老化，其生物学特性发生变化，对药物的敏感性也随之变化。因此，医生在临床试验中可能需要特别注意观察老年和年轻患者的反应。”
对于Tammela博士来说，研究最终还有一个更大的启示。“我们的数据表明，在癌症预防方面，发生在年轻时的事件可能比后来发生的事件更危险。因此，防止年轻人吸烟、晒太阳或其他明显的致癌暴露可能比我们想象的更重要。”
其他作者、资助者和披露
其他作者包括：Victor Chang心脏研究所的Qing Wang、David T. Humphreys和Yuna Landais；澳大利亚新南威尔士大学的Emily S. Wong；阿尔伯特爱因斯坦医学院的Alexander Ferrena和Deyou Zheng；MSK的Simon Joost、Melissa Blum、Klavdija Krause、Selena Ding、Yingqian Zhan、Ronan Chaligné、Umeshkumar K. Bhanot、Richard P. Koche和Matthew J. Bott；MSK和威尔康奈尔医学院的Zhuxuan Li和Sebastian E. Carrasco；约翰霍普金斯大学的Yang Zhao和Thomas Pisanic；英国剑桥大学的Joo-Hyeon Lee；芬兰赫尔辛基大学和瑞典卡罗林斯卡学院的Pekka Katajisto；麻省理工学院的Yadira M. Soto-Feliciano；哥伦比亚大学的Tiffany Thomas。
这项工作得到了Mark Foundation for Cancer Research新兴领袖奖、GO2基金会肺癌研究基金以及MSK癌症中心支持补助金（P30-CA008748）的支持。纽约干细胞科学NYSTEM（C32559GG）从MSK干细胞生物学中心提供的额外支持；MSK的Druckenmiller肺癌研究中心；Hope Funds for Cancer Research；Alan和Sandra Gerry基金会；国家卫生和医学研究委员会研究者奖（GNT2009309）；ARC发现项目（DP200100250）；Snow Medical Fellowship；Josie Robertson；美国癌症协会；Rita Allen；V基金会。这项研究还依赖于MSK的综合基因组学操作核心（由Cycle for Survival和Marie-Josée及Henry R. Kravis分子肿瘤学中心资助），以及Sloan Kettering研究所的流式细胞术、比较病理学实验室和组织学核心设施，以及Victor Chang心脏研究所创新中心。
披露：Tammela博士是Lime Therapeutics的科学顾问，持有该公司股权。他的配偶是Recursion Pharmaceuticals的员工，并持有该公司股权。Tammela实验室从Ono Pharma获得了与本研究无关的资金。Wong博士在Gertrude Biomedical持有股权，她的配偶是该公司的联合创始人并持有股权。其他作者声明无竞争利益。
阅读文章：“衰老通过重塑铁稳态限制干细胞性和肿瘤发生”，《自然》。DOI: 10.1038/s41586-024-08285-0
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