通过分析大肠杆菌的耐药基因和蛋白质，研究人员可以优化治疗方案，应对当前和未来的抗菌素耐药性。
抗生素耐药性是全球日益严重的公共卫生问题。当像大肠杆菌这样的细菌不再对抗生素产生反应时，感染就更难治疗。
为了开发新的抗生素，研究人员通常会识别使细菌产生耐药性的基因。通过实验室实验，他们观察细菌如何对不同的抗生素作出反应，并寻找耐药菌株基因组中的突变，这些突变使它们能够存活。
虽然有效，但这种方法可能耗时较长，并且可能无法全面了解细菌如何变得耐药。例如，不涉及突变的基因功能变化仍然会影响耐药性。细菌之间也可以交换耐药基因，这在仅关注单一菌株内的突变时可能不会被检测到。
我和我的同事开发了一种新的方法，通过计算机建模来识别大肠杆菌的耐药基因，从而使我们能够设计新的化合物，阻断这些基因，提高现有治疗的有效性。
识别耐药性
为了预测哪些基因有助于耐药性，我们分析了各种大肠杆菌菌株的基因组，以识别与耐药性相关的遗传模式和标志物。然后，我们使用机器学习算法训练现有数据，突出耐药菌株中共享的新基因或突变，这些突变可能有助于耐药性。
大肠杆菌是许多正在对常见抗生素产生耐药性的细菌物种之一。
在识别耐药基因后，我们设计了专门针对并阻断这些基因产生的蛋白质的抑制剂。通过分析这些基因编码的蛋白质结构，我们能够优化我们的抑制剂，使其与这些特定蛋白质紧密结合。
为了降低细菌进化出对这些抑制剂的耐药性的可能性，我们针对其基因组中编码对其生存至关重要的蛋白质的区域。通过干扰细菌执行重要功能的方式，使其更难以发展出补偿机制。我们还优先选择与现有抗生素作用机制不同的化合物，以最小化交叉耐药性。
最后，我们测试了我们的抑制剂克服大肠杆菌耐药性的效果。我们使用计算机模拟评估了多种抑制剂随时间与目标蛋白结合的强度。一种名为橙皮苷的抑制剂能够强烈结合我们识别的大肠杆菌中涉及耐药性的三个基因，表明它可能有助于对抗耐药菌株。
全球威胁
世界卫生组织将抗菌素耐药性列为全球十大健康威胁之一。2019年，细菌抗生素耐药性导致全球约495万人死亡。
通过针对现有药物耐药性的特定基因，我们的方法可能导致更有效的治疗，不仅能够更好地治疗棘手的细菌感染，而且不太可能进一步促进耐药性的发展。它还可以帮助研究人员跟上细菌威胁的演变。
我们的预测方法可以适应其他细菌菌株，从而实现更个性化的治疗策略。未来，医生可以根据引起感染的细菌的具体基因组成定制抗生素治疗，从而可能带来更好的结果。
随着全球抗生素耐药性的持续上升，我们的发现可能为应对这一威胁提供关键工具。在我们的方法能够在临床应用之前还需要进一步的开发。但通过领先于细菌的进化，靶向抑制剂可以帮助保持现有抗生素的有效性，并减少耐药菌株的传播。
这篇文章经过编辑，转载自 The Conversation，采用知识共享许可协议。阅读原始文章。
Abdullahi Tunde Aborode
博士生兼研究助理，密西西比州立大学
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