最近发表在《自然医学》杂志上的一篇研究论文介绍了名为“治疗图神经网络（TxGNN）”的新框架。这一模型专为零样本药物再利用而设计，旨在识别缺乏或没有现有治疗选项的疾病的治疗候选药物。TxGNN利用了一个全面的知识图谱（KG）和深度学习技术，特别是图神经网络（GNN），以提高预测准确性和可解释性。
研究：一种以临床医生为中心的药物再利用基础模型。图片提供：metamorworks/Shutterstock.com
该研究强调了TxGNN利用先进的人工智能（AI）方法转变药物再利用的潜力。它展示了模型在预测各种疾病药物适应症和禁忌症方面的能力，相比现有技术有显著改进。
药物再利用的技术进步
药物再利用涉及寻找现有药物的新治疗用途，这可以减少药物开发的时间和成本。传统方法通常依赖于偶然发现，例如非标签用途处方、患者经验或意外的临床观察。然而，许多疾病，尤其是罕见病，缺乏美国食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗方法，这对现有的AI模型构成了挑战。
近期AI的进步引入了该领域的新型方法，特别是在医疗知识图谱（KG）和机器学习（ML）模型方面。这些技术系统地分析大量生物医学数据，以预测潜在的药物-疾病相互作用，加速药物发现过程并降低成本。GNN在分析生物数据以预测药物-疾病相互作用方面显示出潜力。
TxGNN：一个新框架
在这篇论文中，作者介绍了TxGNN，以解决现有药物再利用AI模型的局限性，这些模型往往难以预测没有批准药物的疾病治疗方案。TxGNN将药物再利用表述为零样本预测问题，识别17,080种疾病和7,957种药物（包括那些没有FDA批准治疗的药物）的潜在适应症和禁忌症。
该研究在包含数十年生物学研究的医疗知识图谱上训练了TxGNN，覆盖了相同数量的疾病和药物。TxGNN的架构包括两个主要组件：预测模块和解释模块。预测模块使用GNN将药物和疾病嵌入到一个潜在空间中，优化KG的几何表示。它还采用了一个度量学习模块来根据特定疾病的可能有效性对药物进行排名。
对于零样本预测，度量学习模块促进了从标注良好的疾病向数据有限的疾病的知识转移，使TxGNN能够为广泛范围的疾病生成可行的预测，包括罕见和复杂的条件。解释模块生成连接药物到疾病的多跳路径，为模型的预测提供了清晰的理由。
此外，研究人员旨在将TxGNN与八种现有方法进行基准测试，包括Kullback-Leibler（KL）散度、Jensen-Shannon（JS）散度、网络接近性方法、扩散状态距离（DSD）、关系图卷积网络（RGCNs）、异构图变换器（HGT）、异构注意力网络（HANs）以及用于生物医学文本挖掘的双向编码器表示（BioBERT）。这项基准测试评估了TxGNN在严格零样本条件下预测药物适应症和禁忌症的表现。
关键发现与见解
结果表明，TxGNN在预测准确性方面相比现有方法取得了显著改进。在与八种技术进行基准测试时，TxGNN增强了适应症预测的准确性达49.2%，禁忌症预测的准确性达35.1%。该模型在零样本设置下表现尤其出色，适应症预测比最佳基线高出19%，禁忌症预测高出23.9%。
TxGNN的预测与临床医生开具的非标签用途处方紧密一致，表明其与现实世界医疗实践的一致性。值得注意的是，解释模块能够生成医疗KG中的可解释多跳路径，使专家能够理解预测背后的理由。这一特点增加了模型在临床环境中的可信度和可用性。
此外，作者进行了人类评估研究，以评估TxGNN预测的可解释性。临床医生和科学家发现模型的解释准确、可信且有用，增强了对预测的信心。
主要应用
这项研究对临床实践和药物开发具有重要意义。通过识别现有药物的潜在新用途，TxGNN可以帮助加快罕见和复杂疾病的治疗方法的发展。其可解释的预测还可以帮助临床医生就非标签药物使用做出明智的决策，从而可能改善患者的治疗效果。此外，该框架可以适应其他应用，如药物靶点发现和个性化医学。
结论与未来方向
总之，TxGNN在药物再利用方面的革命性变革证明了其有效性。通过利用全面的医疗知识图谱和先进的AI技术，它成功解决了预测数据有限疾病治疗方案的挑战。该框架可以为各种疾病生成准确且可解释的预测，包括那些没有现有治疗方案的疾病。其稳健的性能和可解释性使其成为研究人员和临床医生的宝贵工具。
未来的工作应集中在整合患者特异性数据，以提供个性化的药物再利用预测，并扩展KG以包含更全面的遗传变异和宿主-病原体相互作用信息。总体而言，TxGNN在增强药物再利用效果方面具有重大潜力。
参考文献
Huang, K., Chandak, P., Wang, Q. et al. 一种以临床医生为中心的药物再利用基础模型。Nat Med (2024). DOI: 10.1038/s41591-024-03233-x,
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