如果潜伏的微生物会触发阿尔茨海默病的发作呢？这一理论可能对疾病预防产生深远影响，大卫·罗布森写道。
科学家证明看不见的微生物会导致霍乱、伤寒和结核病等传染病已超过150年。微生物在这些疾病中的作用很快被广泛接受，但"微生物理论"自那以后不断带来惊喜——对许多看似不相关的医学领域产生巨大影响。
毕竟，直到20世纪80年代，两位澳大利亚科学家才发现幽门螺杆菌（Helicobacter Pylori）会引发胃溃疡。在此之前，医生们将这一病症归咎于压力、香烟和酒精。当时的科学家认为这种想法"荒谬绝伦"，但它最终在2005年获得了诺贝尔生理学或医学奖。
人类乳头瘤病毒可导致宫颈癌的发现同样颇具争议，但现在针对该感染的疫苗正在拯救成千上万人的生命。科学家如今估计，约12%的人类癌症是由病毒引起的。
我们可能正在见证对阿尔茨海默病理解的类似革命。生活方式和遗传因素无疑在疾病发展中起作用。但越来越多的证据表明，一些常见病毒和细菌——那些给我们带来口腔疱疹和牙龈疾病的病原体——从长远来看，可能会触发神经组织死亡和持续的认知能力下降。如果是这样，感染可能是痴呆症的主要诱因之一。
与溃疡和癌症的微生物理论一样，这一假设一度被视为某种异端——然而一连串引人注目的发现重新激发了人们对微生物在痴呆症中作用的兴趣。"与五年前相比，现在正在进行大量研究工作，"英国曼彻斯特大学（University of Manchester）荣休教授露丝·伊茨哈基（Ruth Itzhaki）说，她已花费三十年时间研究感染在阿尔茨海默病中的作用。
这一假设启发了一项临床试验，测试一种药物能否在感染摧毁大脑前靶向清除它，从而大幅降低老年痴呆风险。未来可能还会有许多其他令人兴奋的新疗法问世。
对阿尔茨海默病的新理解再及时不过。虽然痴呆症有多种形式，但阿尔茨海默病约占60-70%的病例。全球每年约有700万新诊断患者，他们迫切需要新疗法来减缓病情恶化。
该疾病以德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）的名字命名。1906年，他注意到一名55岁女性奥古斯特·德特（Auguste Deter）的大脑中出现斑块堆积，她一直遭受记忆力减退、语言障碍和行为异常的困扰。我们现在知道这些斑块由一种名为β-淀粉样蛋白（amyloid beta）的蛋白质构成，被认为对脑细胞有毒并损害神经信号传递所需的重要突触连接。β-淀粉样蛋白斑块的积累还可能导致另一种蛋白质tau在细胞内形成缠结，这本身会导致神经元死亡，并伴有大脑广泛炎症，进一步加剧损伤。
"β-淀粉样蛋白假说"启发了无数旨在分解这些有毒斑块的药物试验。然而，这项研究以多次失望告终，未能改善患者的预后。这使一些人质疑β-淀粉样蛋白假说可能遗漏了重要环节。"阿尔茨海默观察到的斑块是疾病的表征，而非病因，"加拿大谢布鲁克大学（University of Sherbrooke）老年医学科学家塔马斯·富洛普（Tamas Fulop）说。
研究阿尔茨海默病的科学家们也一直难以解释为何有些人会患病而其他人不会。基因研究表明，APOE4基因变异的存在会大幅增加某人形成β-淀粉样蛋白斑块和患病的几率。但该基因变异并不会决定一个人的命运，因为许多携带APOE4的人并未遭受严重的神经退行性变。某些环境因素必须是触发这一遗传"定时炸弹"的必要条件，促使有毒斑块和蛋白质缠结的积累。
早期证据
某些微生物能否充当触发因素？这是感染假说的核心前提。
伊茨哈基率先研究了单纯疱疹病毒（herpes simplex virus, HSV1）的作用，该病毒最著名的是导致口腔周围皮肤出现口腔疱疹。重要的是，这种病毒已知可潜伏多年，直到压力或健康状况不佳时被重新激活——导致特征性水泡再次爆发。
虽然长期以来人们知道该病毒可感染大脑——导致需要立即治疗的危险脑肿胀（脑炎）——但这被认为是非常罕见的事件。然而，20世纪90年代初，伊茨哈基对尸检组织的检查显示，惊人数量的人神经组织中显示出HSV1的迹象，却没有患过脑炎。
重要的是，该病毒似乎对没有APOE4基因变异的人不构成风险，他们中的大多数人并未发展为痴呆症。同样，APOE4的存在对没有感染的人风险影响不大。相反，两者的结合被证明至关重要。总体而言，伊茨哈基估计，与没有该基因变异或大脑中潜伏感染的人相比，这两个风险因素使某人患阿尔茨海默病的可能性增加12倍。
伊茨哈基推测，这是由于潜伏病毒的反复重新激活——在每次发作期间，病毒侵入大脑并以某种方式触发β-淀粉样蛋白的产生，直到最终人们开始表现出标志着痴呆症发作的认知能力下降。"我认为必须有反复激活和累积损伤才能解释疾病的长期病程。"
伊茨哈基表示，她的发现遭到了其他科学家的高度怀疑。"我们在发表方面遇到了最糟糕的困难。"她说，许多人认为实验以某种方式被污染，导致虚假结果。然而她一直谨慎避免这种可能性，而HSV1感染与阿尔茨海默病之间的明显联系如今已在许多不同人群中得到复制。
今年早些时候发表的一篇论文研究了来自波尔多（Bordeaux）、第戎（Dijon）、蒙彼利埃（Montpellier）和法国农村的队列。通过追踪特定抗体，研究人员能够检测谁感染了单纯疱疹病毒。研究发现，在七年随访期内，该感染使APOE4携带者患阿尔茨海默病的风险增加约两倍——但对不携带该基因的人没有影响。"只有存在APOE4时，疱疹病毒才会产生有害影响，"法国波尔多大学（University of Bordeaux）进行这项研究的凯瑟琳·赫尔默（Catherine Helmer）说。
迄今为止，感染假说最令人信服的证据来自2018年在台湾发表的一项大型研究，该研究追踪了8,362名携带单纯疱疹病毒的人的病情进展。关键的是，部分参与者接受了抗病毒药物治疗感染。正如感染假说所预测的，这降低了痴呆风险。总体而言，在10年研究期间，接受长期药物治疗的人患痴呆的可能性比未接受任何感染治疗的参与者低约90%。
"这一结果如此显著，令人难以置信，"哈佛医学院（Harvard Medical School）教授兼波士顿布莱根妇女医院（Brigham and Women's Hospital）高级医师安东尼·科马罗夫（Anthony Komaroff）说，他最近为《美国医学会杂志》（Journal of the American Medical Association）撰文回顾了感染假说研究的现状。尽管他对过分信赖任何单一研究持谨慎态度，但他现在确信这一想法需要更多关注。"这是一个如此戏剧性的结果，必须认真对待，"他说。
科马罗夫不知道该理论有任何理论上的反对意见。"我甚至没听说过任何世界级的阿尔茨海默病专家，即使是对感染假说持怀疑态度的专家，给出一个好理由说明为什么它必须是无稽之谈，"他补充道。他说，我们只需要更多研究提供直接证据来证明这一联系，才能说服怀疑者。
随着对感染假说的兴趣增长，科学家们开始研究是否有其他病原体可能触发类似反应——得出了一些有趣的结论。2017年的一项研究表明，带状疱疹和水痘背后的病毒可能适度增加阿尔茨海默病风险。也有证据表明，导致牙龈疾病的细菌牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）可触发β-淀粉样蛋白的积累，这可能解释了为何口腔健康不良预示着老年人认知能力下降。某些真菌甚至可能侵入大脑并触发神经退行性变。如果这些微生物的因果作用得到证实，那么每一项发现都可能为该疾病激发新的治疗方法。
研究感染假说的科学家们在解释生理机制方面也取得了一些进展。
他们的解释围绕一个惊人发现：β-淀粉样蛋白可以作为一种在大脑中对抗病原体的杀菌剂。例如，富洛普和其他人的研究表明，该蛋白质可以与单纯疱疹病毒表面结合。这似乎用微小纤维网困住病原体并阻止其附着到细胞上。
短期内，这可能非常有利，防止感染失控从而对某人生命构成直接危险。但如果病原体在压力期间反复重新激活，β-淀粉样蛋白可能会在有毒斑块中积累，损害它本应保护的细胞。
APOE4基因变异如何融入这一过程仍有待发现。也许它改变了我们细胞对感染的易感性。或者它可能损害病原体失活后神经损伤的清理和修复。无论哪种方式，后果都将是增加的神经退行性变。
人类进化出一种可能以这种方式适得其反的防御系统似乎很奇怪。但晚年发展阿尔茨海默病的风险——在我们已有机会繁殖之后——对我们的物种生存而言，远不如年轻时完全爆发的大脑感染的即时风险重要。"如果β-淀粉样蛋白在进化上是保守的，它可能具有一些对物种保存有益的功能——而保护大脑免受感染肯定符合这一功能，"科马罗夫说。我们现在可能正生活在权衡短期保护与慢性疾病长期风险的后果中。
双重威胁
在当前大流行期间，一些科学家开始担心冠状病毒可能增加痴呆风险。正如纽约西奈山医学院（Mount Sinai School of Medicine）的科学家去年在《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer's Disease）中警告的那样："可能存在一个已经不知不觉因病毒无声进入大脑而易患神经退行性变的人群。"
迄今为止，有一些迹象表明新冠感染可能导致神经损伤。例如，在最近一次阿尔茨海默病协会会议上，研究人员展示了一项对其他方面健康、正在从新冠康复的患者血液样本的分析。他们发现标志化学物质水平升高，这些物质通常伴随阿尔茨海默病的发作。
这可能只是对身体整体攻击的另一个后果，包括疾病带来的炎症增加。但一些动物研究和人类尸体解剖分析表明冠状病毒可以侵入大脑。实验室实验表明，这种感染可能反过来触发神经损伤。在一项引人注目的研究中，杜塞尔多夫海因里希·海涅大学（Heinrich-Heine-University in Dusseldorf）的杰伊·戈帕拉克里希南（Jay Gopalakrishnan）及其同事创建了一系列"脑类器官"——微型实验室培养的脑组织——然后让它们接触病毒。他们在病毒感染后观察到与阿尔茨海默病相关的tau蛋白发生显著变化，以及神经元死亡增加。
这些发现为富洛普敲响了警钟。"Sars-Cov-2可能与HSV-1完全一样发挥作用，"他提出。然而，包括戈帕拉克里希南在内的其他人则更为谨慎。"我们已经证明病毒可以感染人类神经元，并可能导致某种神经元应激，"他说。"这可能产生一些意想不到的影响。"需要更多研究来评估神经系统疾病的任何长期风险。
在最初研究三十年后，伊茨哈基希望我们现在将看到更多临床试验来测试新疗法，以复制台湾接受抗病毒药物治疗的HSV1患者的观察结果。
纽约已有研究正在调查抗疱疹药物伐昔洛韦（valacyclovir）对轻度阿尔茨海默病患者的作用。参与者将在52周和78周后接受一系列认知测试。如果接受药物的患者比接受安慰剂的患者表现出更慢的性能下降，这将为治疗的有效性——以及更广泛的感染假说——提供一些令人信服的证据。"这是同类中的第一个试验，"伊茨哈基说。
如果抗病毒药物被证明有效，它们可以为大量人群提供保护。伊茨哈基计算出，约18%的30-40岁人群同时携带APOE4基因变异和潜伏的HSV1感染，使他们在未来几十年内患阿尔茨海默病的风险大大增加。
抗疱疹药物的成功还可能推动努力治疗可能在某些患者中也导致阿尔茨海默病风险的许多其他类型感染。最终，医生可能能够根据人们大脑中可能携带的多种不同微生物进行筛查——并在感染造成严重损伤前控制它们。
在我们的谈话中，伊茨哈基反复表达她对进展未能更快到来的沮丧。如果这些疗法帮助每年发展阿尔茨海默病的700万人中的一小部分，它们将对世界健康产生巨大影响。
"在经历了这30年难以获得资金和发表的困难后，我经常想到，如果这些疗法能更早测试，会有多少人受益，"她说。"我对此感受非常强烈。"
大卫·罗布森是英国伦敦的科学作家和作者。他的下一本书《期望效应：你的心态如何改变生活》（The Expectation Effect: How Your Mindset Can Transform Your Life）将于2022年初由Canongate和Henry Holt出版。他在推特上的用户名是@d_a_robson。
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