阿尔茨海默病
关键数据
阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，导致认知功能（尤其是记忆）的渐进性和不可逆性丧失。它是人类痴呆的主要病因：根据世界卫生组织数据，2023年全球约5500万人患病，每年新增近1000万病例¹²³。2015年患者数量约4800万⁴，约95%病例发病于65岁以后，65岁以上人群约6%受累（不同地区差异显著）⁵。2010年全球因此病死亡约48.6万人⁶。该病是发达国家最昂贵疾病之一，2010年代全球护理费用约每年1万亿美元⁷⁸。研究重点聚焦于抑制神经退行性变的药物开发，如针对β-淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白缠结的靶向治疗⁹。
历史
1901年，德国精神病学家Alois Alzheimer首次描述了51岁患者Auguste Deter的病例，并追踪至其1906年去世。1907年，Emil Kraepelin将该病命名为“早老性痴呆”，纳入《精神病学教科书》⁹⁹。1977年前，该诊断限于45-65岁患者，后确认早发性与晚发性病例病理特征一致¹⁰。20世纪末，该病占老年痴呆病例的50%以上。在法国，国家阿尔茨海默病研究观察站（ONRA）持续追踪相关研究¹¹。
发展阶段
痴呆标准
认知功能障碍包括：
- 记忆障碍：近期与远期记忆缺失
- 执行功能：计划、组织、抽象思维能力下降
伴随症状：
- 语言障碍（失语）
- 运动障碍（意念运动性失用）
- 物体识别障碍（失认）
- 行为退缩
早期迹象
- 情景记忆（Tulving, 1995）：学习、存储、回忆环节受损，伴随虚假记忆
- 前瞻记忆（未来行动记忆）下降¹²
其他症状
2022年研究显示¹³：发病前2-10年可能出现抑郁、焦虑、听力下降、体重减轻等症状。疾病导致的功能障碍包括空间定向障碍（2016年研究¹⁴）、认知衰退及社交退缩，最终发展为严重失智¹⁵。
病因机制
β-淀粉样蛋白斑块
β-淀粉样蛋白（Aβ42）的异常剪切形成斑块，引发神经元死亡。该蛋白由APP基因编码，在正常情况下由α-分泌酶切割为无毒P3肽。γ-分泌酶突变会导致Aβ42过量产生¹⁶。肠道菌群失调通过促炎代谢物释放，加剧神经炎症¹⁷⁶。
Tau蛋白病理
Tau蛋白的过度磷酸化导致神经纤维缠结（neurofibrillary tangles），阻断神经元信号传递。该蛋白的磷酸化水平与氧化应激和铝中毒相关¹⁸。铝的神经毒性早在1973年即被Crapper等提出¹³²，但其作用仍存争议¹⁵⁹。
诊断
临床评估
- 简易精神状态评估（MMSE）：评分＜24分提示痴呆
- 钟面绘制测试：评估定向能力
- 5词记忆测试（Dubois）：区分编码与回忆障碍
影像学检查
- MRI：显示海马体萎缩
- PET扫描：检测脑代谢减退
- 腰椎穿刺：检测脑脊液中β淀粉样蛋白和Tau蛋白水平¹⁷
预防
- 认知储备：受教育程度、复杂认知活动可延缓症状出现¹⁸³
- 生活方式：定期运动降低35%风险¹⁸⁸，地中海饮食减半风险¹⁹⁴
- 血管保护：控制高血压（抗高血压药物，如利尿剂¹⁹⁹）和胆固醇水平²⁰⁵
治疗
药物治疗
- 胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐（donepezil）、利凡斯的明（rivastigmine）和加兰他敏（galantamine）¹⁸
- NMDA受体拮抗剂：美金刚（memantine）²²⁴
- 维生素D：与美金刚联用改善认知²²⁵
- 抗β淀粉样蛋白治疗：aducanumab（美国批准，2021）和donanemab（Ⅱ期试验）²⁶⁷
非药物治疗
- 认知刺激：通过记忆疗法和游戏延缓衰退¹⁸¹
- 光照疗法：调节昼夜节律，改善睡眠¹⁹⁶
研究进展
- AI应用：通过机器学习分析脑部扫描和基因数据，可提前10年预测疾病⁸⁷
- 疫苗研发：靶向β淀粉样蛋白和H. pylori菌的疫苗正在研发中²⁵⁸
- 超声治疗：清除斑块，改善小鼠认知功能²⁴⁶
- 口腔卫生：龈下普雷沃菌（Porphyromonas gingivalis）可能与致病相关²⁵⁹
流行病学
2023年全球5500万痴呆患者中，阿尔茨海默病占比约70%¹⁸。预计2050年患者将达1.15亿人²⁸⁰。发达国家患病率4-6%¹⁸²，但发展中国家数据不足。体型矮小、酗酒（每日6杯以上）使风险翻倍¹⁹³，糖尿病患者风险增加两倍²⁰⁹。
社会影响
2010年全球护理成本约6040亿美元¹⁹。法国2015年相关社会成本达193亿欧元³⁰¹。患者家庭护理者承担主要责任，占法国护理成本的72%³⁰²。
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