阿尔茨海默症以tau蛋白和淀粉样蛋白聚集导致的脑损伤为特征，尤其影响海马体和默认网络。发表在《PLOS Biology》的新研究表明，损伤模式及其与风险/保护因素的关联存在性别差异。
全球约5500万人受阿尔茨海默症及相关痴呆症（ADRD）影响。该病通过损伤脑细胞导致记忆力、思维和行为障碍，其病理标志是神经元内tau蛋白沉积和神经元间淀粉样斑块积累。海马体作为大脑学习记忆中枢，是最早受累区域之一。
尽管病因尚未完全明确，遗传因素作用显著。携带载脂蛋白E（APOE）基因ε4等位基因者风险更高，而携带罕见ε2等位基因者风险较低。值得注意的是，患者中女性与男性比例约为5:3。萨维尼亚克（Savignac）团队利用英国生物样本库开展了超大规模人群研究，突破性地探索了疾病模式本身的性别差异，分析了38个海马体亚区和91个默认网络（DN）亚区的体积变化，构建出25组精细的海马体-DN体积特征组合。
既往研究常将海马体视为单一区域，该团队创新性地发现：局部脑体积模式存在显著个体差异，且不同亚区对APOE基因型风险的敏感度各异。研究采用5分制风险量表（-2至+2），通过个体ε4风险等位基因数减去ε2保护等位基因数计算基因型风险。分析显示，特定海马体-DN亚区体积模式与基因风险强相关，提示风险因素精准作用于关键脑区。
在表型关联方面，男女两性均显示：基因相关脑体积差异与认知障碍程度、抑郁症及心血管疾病标志物显著相关。但男性还表现出与空气污染、言语-数字推理能力的更强关联；女性则额外存在更广泛的心血管表型关联。深入分析六种APOE基因型（ε2/2, ε2/3, ε2/4, ε3/3, ε3/4, ε4/4）发现：ε2纯合子中，神经质相关人格特质（如易怒、情绪波动）与海马体-DN协变表达存在独特关联模式，表明ε2的保护作用可能受人格特质调节。此外，男性社交生活方式和女性身体活动水平均与较低脑损伤相关。研究还提示ε2等位基因在女性中即使与ε4共存仍具保护效应。
该研究通过精细解剖学视角揭示了海马体-DN亚区域体积的个体差异规律，证实特定区域变化与遗传风险及认知结局相关。这要求未来MRI研究需采用更精细的海马体萎缩评估方法，并关注性别特异性风险模式——男性侧重环境风险，女性侧重心血管风险。大样本优势使ε2等位基因作用得到深度解析，首次发现其在女性中可能克服ε4等位基因的负面影响。
研究优势在于使用大型人群数据资源和高阶多变量分析，但英国背景可能限制普适性。既往研究表明APOE基因影响存在种族差异，例如黑人群体中ε4带来的附加风险较低，且教育水平可能解释部分种族风险差异。未来需在更多元人群环境中验证结果，并深入探究社交生活方式、身体活动等可调控风险因素如何通过性别与基因型特异性作用影响阿尔茨海默症发病。
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