研究人员揭示了在组织细胞受损和过早死亡后，身体如何进行修复的过程。
他们的研究在果蝇中进行，首次以审阅预印本的形式出现在eLife上，现在已发布最终版本。该研究描述了编辑们称之为“基本发现”的内容，提供了坚实证据，说明坏死（或坏死）细胞如何通过一种以前未被描述的机制参与组织再生。研究表明，这些细胞在信号传递中发挥作用，促使身体产生其他类型的细胞，这些细胞参与调控自然细胞死亡和炎症，研究结果可能对伤口修复和组织再生具有重要意义。
随着我们身体的成长和发展，细胞会在不再需要的地方自然死亡，这一过程称为凋亡。另一方面，由于损伤、传染病或其他因素，细胞可能会提前受损并死亡，这一过程称为坏死。在坏死过程中，细胞膜的完整性膨胀并完全丧失，导致细胞内容物释放到体内，从而引发显著的炎症反应。由于针对坏死的治疗方法通常集中在侵入性手术上，且效果有限，研究人员表示，更好地理解其影响至关重要。
“关于坏死及其在伤口愈合过程中如何影响周围健康组织的了解甚少，这是开发有效方法治疗此类损伤时的重要考虑因素，”通讯作者、美国亚利桑那州立大学首席研究员罗宾·哈里斯说。“我们的大部分理解来自涉及受调控形式细胞死亡（如凋亡）的模型。我们实验室之前建立了一种方法，用于研究果蝇翅膀成虫盘中的坏死诱导再生，并揭示了一种现象，即远离损伤部位的细胞会发出信号，增加参与调控细胞死亡的关键酶——半胱天冬酶的活性。这一过程被称为坏死诱导凋亡（NiA），对再生至关重要，我们希望在这项研究中进一步对其进行表征。”
为了实现这一目标，哈里斯及其同事在基因修饰的黑腹果蝇中进行了一系列研究。他们的分析包括观察NiA的形成位置、如何调节以及在损伤后的组织再生过程中所起的作用。
果蝇翅膀成虫盘是幼虫中的一簇组织细胞，是成虫翅膀的前体。这些细胞具有不同的身份，反映了它们最终创建的成虫结构，包括囊、铰链和背部。此前，研究小组发现，在远端囊开始坏死后，NiA发生在翅膀成虫盘的侧囊中。
为了更深入地了解NiA的形成及其在再生中的作用，他们测试了不同区域的坏死是否会导致NiA的发生。他们的分析揭示了一些关键发现。首先，成虫盘的不同区域可以通过坏死被杀死，并可能释放所谓的损伤相关分子模式（DAMPs）来触发组织修复。其次，当局部坏死发生时，NiA仅限于囊内，但当多个区域发生坏死时，也可能在背部诱导NiA。NiA的发生反映了翅膀成虫盘不均匀的再生能力，主要发生在高度再生的翅膀囊中。
接下来，团队探讨了NiA形成的这种定位与其在促进再生中的作用之间的关系。他们之前的工作表明，NiA的出现与局部细胞增殖（或增生）同时发生，这在坏死损伤后18小时在靠近伤口的远端囊中开始，并在24小时后持续存在。然而，他们在随后的恢复时间点进行的研究显示，再生增殖继续增加到36小时和48小时，远远晚于他们之前观察到的时间点。利用追踪半胱天冬酶活性和细胞死亡的工具，他们表明这是可能的，因为一部分NiA在半胱天冬酶激活后存活下来，并在再生过程中持续存在很长时间。
“与从翅膀成虫盘中迅速清除的正常凋亡细胞不同，NiA在增殖局部化到远端囊时持续存在并增加，甚至在再生完成、囊组织恢复后的36小时、48小时甚至64小时仍然存在，”共同作者雅各布·克莱姆说，他是亚利桑那州立大学哈里斯实验室的前研究生，现为北卡罗来纳州杜克大学的博士后研究员。“因此，我们将这些持续存在且可能是非凋亡的NiA称为坏死诱导半胱天冬酶阳性（NiCP）细胞，并研究了它们在促进增殖中的作用。”
他们的研究表明，半胱天冬酶Dronc在NiCP细胞中发挥着促进后期增殖和随后再生的重要作用。Dronc指的是果蝇启动半胱天冬酶，这是一种参与凋亡和其他发育过程的蛋白质，之前已被记录为促进一种称为凋亡诱导增殖（AiP）的过程。
由于AiP依赖于JNK酶和活性氧，而这些与NiA/NiCP无关，研究小组认为Dronc在响应坏死时的功能可能通过不同的机制发生。事实上，虽然Dronc在AiP中的活性受到其调节因子DIAP1的影响，但他们的分析表明，Dronc在促进坏死后的再生增殖中发挥着关键作用，而不受此调节因子的影响。因此，它在再生中的作用可能与其在凋亡和AiP机制中的已知贡献分开。
“总而言之，我们的最新发现表明了一种模型，其中坏死损伤在远离损伤部位的细胞中诱导半胱天冬酶活性，”共同作者、亚利桑那州立大学哈里斯实验室的技术员克洛伊·范·黑泽尔说。“其中一些细胞经历JNK独立的凋亡（NiA），而其他细胞则存活下来并通过NiCP细胞中Dronc的一种新的非凋亡功能促进增殖和再生。”
团队表示，未来的研究需要进一步了解他们发现的现象如何导致坏死后的组织再生。“我们的发现强化了这样一种观点，即关于半胱天冬酶在组织修复中的作用还有很多需要了解的地方，”哈里斯总结道。“目前，它们揭示了细胞死亡后的一种重要遗传反应，这种反应可能潜在地被用来增强坏死伤口的再生。”
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