在对肿瘤进行化疗和放疗后，会出现一种称为衰老细胞的细胞。这些细胞不再分裂，参与老化过程，并且对细胞死亡具有抵抗力，但在人体中仍然代谢活跃。当它们积累时，可能会危及患者的康复。现在，由巴塞罗那大学领导的一项研究首次描述了一种分子机制，该机制可能有助于设计策略以消除癌症患者中的衰老细胞。
该研究发表在《细胞死亡与分化》杂志上，由巴塞罗那大学医学院和卫生科学学院的教授Joan Montero领导，第一作者是该校生物医学系的研究员Clara Alcon。研究基于对特定肿瘤模型——黑色素瘤（影响皮肤细胞中的黑素细胞）中的人类衰老细胞的分析，特别是那些暴露于化疗或辐射的黑素细胞。
为什么衰老细胞可以存活？
巴塞罗那大学教授Montero表示：“衰老细胞可以通过多种机制产生，例如为了治疗肿瘤而暴露于化疗和放疗，以及由于老化导致的细胞损伤累积。”Montero曾是加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）和生物工程、生物材料和纳米医学网络生物医学研究中心（CIBER-BBN）的成员。
“在癌症治疗过程中，除了消除肿瘤细胞外，由化疗或放疗产生的衰老细胞也可以存活并再次再生肿瘤，或导致患者早衰，”Montero教授说。
了解衰老细胞的生存机制将有助于开辟癌症控制的新治疗方法。为此，研究团队使用了多种黑色素瘤细胞系、分子标记物和癌症疗法，以揭示BCL-2家族蛋白在衰老细胞存活中的决定性作用。这个蛋白家族在细胞死亡调节中起关键作用，由具有不同功能的不同蛋白质组成：它们可以促进细胞死亡或抑制其发生。
Clara Alcon，该研究的共同作者和巴塞罗那大学生物医学系的研究员指出：“大多数用于对抗癌症的疗法会激活凋亡过程——一种程序性细胞死亡，这一过程由BCL-2家族蛋白调控。”
“因此，其活动和调节决定了肿瘤细胞是否会对某种疗法作出反应。当肿瘤对治疗产生抗性时，原因可能是这种家族中的抗凋亡蛋白活性增加，从而阻止了细胞死亡过程。”
寻找临床有效的治疗方法
研究方法成功采用了BH3谱型技术，该技术由哈佛医学院和丹娜法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的Anthony G. Letai教授实验室开发。最重要的是，他们发现了总是导致衰老细胞生存适应的差异表达变化，这些变化由抗凋亡蛋白BCL-XL介导。
研究人员指出：“当我们观察潜在的治疗策略时，我们观察到通过特定抑制BCL-XL蛋白（如化合物A-1331852、navitoclax或针对BCL-XL的PROTAC策略DT2216）表现出清除衰老细胞的能力。”
在机制方面，他们发现：“当诱导衰老时，HRK蛋白水平（一种抑制BCL-XL的调节蛋白）降低，导致BCL-XL的可用性增加。因此，当HRK蛋白水平降低时，BCL-XL可以自由激活其生存功能：它结合到促凋亡蛋白BAK，从而减缓细胞死亡过程。此外，我们还发现增强的BCL-XL与BAK结合防止线粒体通透性和凋亡。”
“这是首次描述BCL-XL在衰老中的抗凋亡适应的分子基础。这一发现为开发新疗法铺平了道路，这些疗法可以防止HRK蛋白下调或移除BCL-XL与BAK的结合，用作清除衰老细胞的药物，”研究人员说。
目前，团队希望进一步研究这些分子过程是否可以在其他类型的肿瘤（如肺癌）中复制。“我们想评估我们现在描述的分子机制是否也存在于其他肿瘤类型中，以及是否由BCL-2家族蛋白本身的相互作用或其他因素介导。我们还计划开展新研究，分析BCL-2家族在不同器官和组织老化过程中的作用，”Montero和Alcon总结道。
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