俄勒冈大学研究人员测试了一种新型组合药物疗法，该疗法有望瓦解慢性伤口感染中难以治疗的细菌。
这项发表于9月29日《应用与环境微生物学》期刊的研究成果，揭示了开发更有效抗菌治疗方法的途径，这些方法可促进慢性伤口愈合。此类治疗还有助于降低严重感染风险，例如可能导致截肢的糖尿病足溃疡。
该研究由美国国立卫生研究院资助，其方法将已知物质进行配对使用——这些物质单独作用时对慢性伤口中滋生的难治性病原体（主要是铜绿假单胞菌）效果甚微。但通过在标准抗生素中添加小剂量氯酸盐这种简单分子，药物组合在实验室中杀死细菌细胞的效果比单一抗生素高出10000倍。这种强效性降低了杀灭铜绿假单胞菌所需的药物剂量。
俄勒冈大学文理学院生物学助理教授、该研究高级作者梅拉妮·斯佩罗表示，若研究结果能应用于人类，将有助于缩短患者使用抗生素的时间并降低毒性风险。
斯佩罗指出：“我认为药物组合将成为我们对抗抗生素耐药性上升的关键方法。发现市场上已有抗菌药物之间的协同作用实例将极具价值，我们需要深入探究它们为何能良好协同的机制。”
慢性伤口感染治疗的挑战
斯佩罗解释，慢性伤口是指受伤组织在4至12周的正常时间内未开始愈合。最常见类型是糖尿病足溃疡，这是一种因血液循环不良、持续压力和感觉缺失而在脚底形成的开放性溃疡。
根据美国糖尿病协会发布的研究，约四分之一的2型糖尿病患者会发展出足部溃疡，其中超过半数病例会感染。
“活动性感染是阻碍伤口愈合和闭合的最常见并发症，”斯佩罗补充道，“在严重情况下，五分之一的糖尿病足溃疡需要截肢。这极具致残性，但该领域的微生物学研究并不多，因此这是一个能产生重大影响的机会。”
血流变化、炎症细胞的高氧需求以及慢性伤口部位细菌的存在，共同限制了组织获得的氧气量，阻碍愈合过程。这些低氧条件也是导致细菌感染难以治疗的根本问题：它暴露了抗生素耐药性和耐受性。
当伤口部位出现缺氧时，细菌会转为通过硝酸盐呼吸获取能量。斯佩罗表示，虽然缺乏氧气会减缓细菌生长，但它们仍能存活并持续扩散。“由此导致的细菌（尤其是铜绿假单胞菌）缓慢生长，使其对常规抗生素产生显著耐受性。因为许多药物的评价标准是基于它们杀灭快速生长细菌的效果。但如果细菌生长缓慢，这些抗生素——通常仅在富氧条件下测试——最终会失效。”她补充道，“至少当单独使用时是如此，斯佩罗发现。”
最大化利用现有抗生素
斯佩罗表示：“当抗生素与氯酸盐这种小分子结合时，它会以某种方式使细菌细胞承受压力，从而变得对抗生素极度敏感。”
该研究基于斯佩罗早先在加州理工学院担任博士后学者时开展的工作。她先前发现，氯酸盐作为一种在实验低剂量下对哺乳动物和人类无害的简单化合物，能使抗生素在细胞培养和糖尿病小鼠模型中从效果平平转变为强效杀菌剂。
得益于美国国立卫生研究院为期五年、总额184万美元的资助，斯佩罗得以在俄勒冈大学的新实验室继续这项研究。她最新的研究表明，氯酸盐可增强各类抗生素杀灭铜绿假单胞菌的效果，并降低对抗病原体所需的抗生素剂量。研究发现，只需在混合物中加入少量氯酸盐，其团队就能将广谱抗生素头孢他啶的标准剂量降至1%。
“对于慢性感染，患者通常需要长期使用抗生素，这会对身体造成严重破坏，”斯佩罗说，“高毒性药物会破坏肠道微生物并产生严重副作用。我们能做的任何缩短抗生素使用时间或降低剂量的事情都更好。”
由于结果来自细菌细胞培养的受控实验室测试，因此转化为临床应用仍需时日。斯佩罗指出，慢性感染通常不涉及单一细菌，而是包含整个微生物群落共同生活和互动。因此，她补充道：“探索药物组合如何影响模式生物中这些复杂群落是显而易见的下一步。”
氯酸盐增强抗生素的确切机制目前仍是个谜。斯佩罗解释道，科学家已知氯酸盐会劫持硝酸盐呼吸过程，因此在完全缺氧条件下，微生物会被消灭。但在低氧或高氧的微环境中，细菌能以某种方式修复损伤并耐受该化学物质。因此，在传统单一药物筛选中（通常在高氧条件下进行），氯酸盐一直被忽视。
“我认为这正是我们尚未充分认识的：这些化合物对细胞施加的、我们无法察觉的压力类型，”她说，“如果我们的唯一指标是存活率——细菌是死是活？——那我们就只会关注这一点。我们需要探究细胞中哪些过程被推动或承受压力，从而在抗生素存在下导致其崩溃。”
斯佩罗希望，在氯酸盐-抗生素暴露期间“深入探究”细胞内部，能让科学家揭示细菌对多种抗生素变得敏感的生物机制。
“这不仅对治疗慢性伤口感染具有重要意义，也广泛适用于传染病领域及我们对抗抗生素耐药性和治疗失败的斗争，”斯佩罗说，“一旦我们理解药物协同作用的机制，就能开始寻找能引发此类协同行为的其他分子，这将不再像盲目测试每种可能的药物组合那样如同猜谜游戏。我们可以开始利用已获批分子进行理性药物设计。”
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