数百个基因已被发现与自闭症相关，但其精确的分子和细胞机制在很大程度上仍不清楚。由奥地利科学技术研究所(ISTA)的盖亚·诺瓦里诺领导的一项新研究发表在《自然》杂志上，旨在揭示这些机制，并可能为开发医学疗法奠定基础。
诺瓦里诺是奥地利科学技术研究所(ISTA)的教授兼执行副校长，她解释说："在科学和医学文献中通常缩写为ASD的自闭症谱系障碍，例如癫痫或智力障碍等神经发育障碍。这些变化始于早期大脑发育阶段，而早期迹象通常在幼儿期变得明显，并可能持续终生。"
长期以来，该领域的一个关键问题是ASD的许多遗传原因最终是否在大脑中汇聚到相同的生物学变化上。ISTA校友莱娜·施瓦茨和来自ISTA诺瓦里诺团队、维也纳医科大学、维也纳大学和CeMM的同事们现在已经找到了线索。
大量突变，大量数据
自闭症是一种遗传复杂的障碍。虽然某些病例与单个基因的罕见突变有关，但其他病例涉及更广泛的多种因素组合。施瓦茨说："这使得生物学机制更加复杂。"
在她的博士项目中，她询问不同的自闭症相关基因突变是否仍可能以相关方式影响大脑发育。通过比较几种遗传模型和发育阶段的分子变化，该项目旨在确定这些突变在哪里共享生物途径，以及它们在哪里留下自己独特的分子特征。
"通过这样的概述，我们希望了解自闭症的不同遗传原因是否仍可能导致重叠效应——以及它们的效应在哪里不同。"这是一项涉及大量数据的艰巨任务。
仅仅十年前，这样的分析还难以想象。但技术进步现在已经使其成为可能。研究人员转向了一种称为单核多组学测序的方法——这个听起来复杂的名字可以分解理解。
单个神经细胞的指令手册和活动日志
"单核"指的是细胞核——包含DNA的细胞控制中心。大脑包含多种细胞类型。通过观察单个细胞核，研究人员可以区分这些细胞类型，并更精确地检查内部发生的情况。
"多组学"意味着查看该细胞核内的多个信息层：DNA本身、通过RNA的基因活性，以及表观基因组——DNA上的化学修饰，调控基因是否开启或关闭。
这种方法对于施瓦茨和诺瓦里诺提出的问题具有主要优势。与处理批量样本不同，研究团队可以研究单个细胞，以确定哪些突变影响哪些细胞类型，以及自闭症相关基因如何在大脑中显示不同的模式。
对施瓦茨来说，这意味着分析超过250个样本，涵盖两个不同脑区域中的高风险ASD基因——包括在各个发育阶段的雄性和雌性小鼠。
不同突变，大脑发育中的相同分子效应
研究人员发现，尽管受影响的基因各不相同，但相同的脑细胞类型和分子过程在各种模型中受到影响——特别是在小鼠的早期大脑发育过程中。同时，每种模型都显示出自己独特的分子特征。
这些变化大多表现为细胞成熟和连接方面的暂时性延迟，而非永久性缺陷。出生后大约两周，许多这些差异开始消失。
他们还发现，大脑活动的变化反映了分子过程，雌性小鼠对ASD相关突变表现出不同的反应。
展望未来
ASD显示出巨大的遗传多样性，这使得寻找一种通用的干预方法变得困难。诺瓦里诺团队最近的工作突显了在不同遗传形式的ASD中出现的脑细胞共享变化，指向可能成为早期干预目标的共同发育途径。
诺瓦里诺解释说："我们的发现支持特定阶段、特定性别和特定轨迹的治疗方法。与其寻找单一的普遍干预措施，我们需要考虑在发育的哪个阶段进行干预、个体的生物性别以及该人所处的特定遗传和分子轨迹。"
"自闭症谱系障碍影响着全球许多儿童和家庭。了解他们大脑中发生的事情在两个层面上都很重要：它广泛深化了我们对人类大脑发育的认识，并使我们更接近能够有意义地支持这些人。"
出版详情
莱娜·A·施瓦茨等人，《自闭症谱系障碍小鼠模型中的皮层发育动态》，《自然》(2026)。DOI: 10.1038/s41586-026-10679-1
期刊信息：《自然》
关键医学概念
自闭症谱系障碍、癫痫、智力障碍
临床类别
神经学、临床遗传学、儿童健康
提供方：奥地利科学技术研究所
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