专家揭示阿尔茨海默病可能并非脑部疾病
2026年1月19日 唐纳德·韦弗（Donald Weaver），《对话》杂志
（Westend61/Getty Images）
寻找阿尔茨海默病的治疗方法正变得越来越竞争激烈且充满争议，近年来出现了几次重要争论。
2022年7月，《科学》杂志报道，2006年发表在著名期刊《自然》上的一篇关键研究论文可能基于伪造数据，该论文将一种名为β-淀粉样蛋白的脑蛋白亚型确定为阿尔茨海默病的病因。
一年前的2021年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了阿杜卡奴单抗（aducanumab，一种靶向β-淀粉样蛋白的抗体）作为阿尔茨海默病的治疗方法，尽管支持其使用的数据不完整且相互矛盾。
一些医生认为阿杜卡奴单抗本不应获批，而另一些人则坚持应给予其机会。
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面对数百万亟需有效治疗的人群，为何研究人员仍在攻克这一 arguably 人类面临的最重要疾病之一的道路上步履蹒跚？
β-淀粉样蛋白斑块（黄色）在神经元间分布的示意图。（Science Photo Library/Canva）
摆脱β-淀粉样蛋白的困境
多年来，科学家们一直致力于通过阻止一种名为β-淀粉样蛋白的神秘蛋白形成脑损伤性团块，来开发阿尔茨海默病的新疗法。
事实上，我们科学家 arguably 陷入了思维定式，几乎完全专注于这一途径，常常忽视甚至忽略其他可能的解释。
遗憾的是，这种对异常蛋白团块的研究投入并未转化为实用的药物或疗法。在脑科学领域，亟需一种跳出“团块思维”的新思考方式已成为首要任务。
我所在的多伦多大学健康网络（University Health Network）克雷姆比尔脑研究所（Krembil Brain Institute）实验室正在构建阿尔茨海默病的新理论。
基于过去30年的研究，我们不再将阿尔茨海默病主要视为脑部疾病。相反，我们相信阿尔茨海默病本质上是脑内免疫系统的功能障碍。
免疫系统存在于人体每个器官中，是由细胞和分子组成的协作网络，旨在帮助修复损伤并抵御外来入侵者。
当一个人绊倒摔伤时，免疫系统会协助修复受损组织。当某人遭遇病毒或细菌感染时，免疫系统会参与对抗这些微生物入侵者。
大脑中同样存在这些精确过程。当发生头部创伤时，脑的免疫系统会启动以帮助修复；当大脑中存在细菌时，免疫系统会奋起反击。
免疫系统的白细胞被激活以对抗细菌感染的示意图。绿色显示细胞表面分子表达，橙色显示细胞内分子合成。（Dlumen/Canva）
阿尔茨海默病作为一种自身免疫性疾病
我们认为β-淀粉样蛋白并非异常产生的蛋白，而是一种正常存在的分子，属于脑免疫系统的一部分。它本就应该存在。
当脑部创伤发生或细菌存在于大脑时，β-淀粉样蛋白是脑全面免疫反应的关键贡献者。而问题正源于此。
由于构成细菌膜和脑细胞膜的脂肪分子具有显著相似性，β-淀粉样蛋白无法区分入侵细菌和宿主脑细胞，从而错误地攻击本应保护的脑细胞。
这导致脑细胞功能的慢性、进行性丧失，最终演变为痴呆——这一切皆因我们身体的免疫系统无法区分细菌和脑细胞。
当被视为脑免疫系统对本应守护器官的误向攻击时，阿尔茨海默病便显现为一种自身免疫性疾病。
自身免疫性疾病种类繁多，例如类风湿关节炎，其中自身抗体在疾病发展中起关键作用，类固醇疗法可能有效。但这些疗法对阿尔茨海默病无效。
大脑是一个非常特殊且独特的器官，被认为是宇宙中最复杂的结构。
阿尔茨海默病 arguably 是人类面临的最重要疾病之一。（Robert Kneschke/Canva）
在我们的阿尔茨海默病模型中，β-淀粉样蛋白有助于保护和增强我们的免疫系统，但不幸的是，它也在我们相信可能导致阿尔茨海默病发展的自身免疫过程中扮演核心角色。
尽管传统用于治疗自身免疫性疾病的药物可能对阿尔茨海默病无效，但我们坚信，针对脑内其他免疫调节途径将为我们带来新的有效治疗方法。
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疾病的其他理论
除这一自身免疫理论外，许多其他新颖多样的理论也开始涌现。例如，一些科学家认为阿尔茨海默病是微小细胞结构——线粒体（即每个脑细胞的能量工厂）的疾病。
线粒体将我们呼吸的氧气和食物中的葡萄糖转化为记忆和思考所需的能量。
有人坚持认为它是特定脑部感染的终末结果，口腔细菌常被指认为罪魁祸首。还有人提出，疾病可能源于脑内金属（如锌、铜或铁）处理异常。
看到针对这一古老疾病的新思维令人欣慰。痴呆目前影响全球超过5000万人，每三秒就有一例新诊断。
阿尔茨海默病患者常无法认出自己的子女，甚至无法认出相伴50余年的配偶。
阿尔茨海默病是一场亟需创新理念和新方向的公共卫生危机。
阿尔茨海默病患者常无法认出自己的子女。（akurtz/Canva）
为了与痴呆共存的人们及其家庭的福祉，以及应对我们已承压的医疗系统因痴呆不断升级的成本和需求而带来的社会经济影响，我们需要更好地理解阿尔茨海默病、其病因，以及我们如何治疗它并帮助受影响的人们和家庭。
唐纳德·韦弗（Donald Weaver），多伦多大学化学教授、大学健康网络克雷姆比尔研究所主任
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本文早前版本发表于2022年9月。
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