摘要
痴呆症是21世纪全球福利和医疗保健系统的最大负担。早期识别和控制痴呆症的可改变风险因素非常重要。全球认知健康(GCH)指标，包括可控的心血管健康(CVH)和痴呆症的非CVH风险因素，是一种评估认知障碍风险的新型方法。理想GCH指标的组成部分包括更好的教育、非肥胖、正常血压、不吸烟、无抑郁、理想体育活动、良好社会融合、正常糖化血红蛋白(HbA1c)和正常听力。本研究通过调查第三次健康与营养检查调查(NHANES III)数据库，重点关注理想GCH指标与年轻人认知功能之间的关联，这在以前尚未报道过。本研究共招募了1243名17至39岁的参与者。认知功能通过简单反应时间测试(SRTT)、符号-数字替换测试(SDST)和序列数字学习测试(SDLT)进行评估。GCH指标得分显著较高的参与者表现出更好的认知表现(p值<0.01，三种认知测试趋势均显著)。此外，在调整协变量后，更好的教育、理想体育活动、良好社会融合和正常糖化血红蛋白是与更好认知表现相关的理想GCH指标的积极组成部分(p<0.05，三种认知测试)。这些发现强调了对可改变痴呆风险因素采取预防策略以增强成年期认知功能的重要性。
引言
痴呆症是21世纪全球福利和医疗保健系统的最大负担。预计到2050年，痴呆症患者人数将从2015年的4700万增加到超过1.4亿。随着患者痴呆症的恶化，护理成本会增加以满足生活依赖的需求，包括日常活动协助和医疗护理。2015年全球痴呆症的估计成本约为8180亿美元，由于未来痴呆症患者人数的增加，这一数字将继续上升。因此，早期识别和控制痴呆症的可改变风险因素非常重要。
先前的研究已将各种独立风险因素与认知能力下降联系起来。心血管健康(CVH)因素，包括中风、血糖升高、高血压、高胆固醇和肥胖，被广泛认为是认知功能的重要危险因素。拥有更多理想CVH指标的人患痴呆症的风险较低。我们曾报告过类似的结果，即认知功能与代谢综合征成分数量的增加呈负相关。
另一方面，几种非CVH因素也被认为是认知能力下降的风险因素，包括社会隔离、听力损失、口腔健康和教育程度较低。然而，这些研究的大多数参与者是老年人。最近，Livingston等人提出将全球认知健康(GCH)指标与潜在可控的CVH和痴呆症的非CVH风险因素结合起来。理想GCH指标由九个可修改的因素组成，包括教育、肥胖、血压、吸烟、抑郁、体育活动、社会融合、糖化血红蛋白(HbA1c)和正常听力。理想GCH指标强调，这些可修改的痴呆相关风险因素的早期干预可能对认知储备有益。先前的研究曾调查过年轻人的理想心血管健康和认知表现，但他们没有纳入听力和社会融合因素。本研究重点关注理想GCH指标与年轻人认知功能之间的关联，这在以前尚未报道过。
国家健康与营养检查调查(NHANES)，包括美国非机构化平民人口的代表性样本，是一个公共数据库。我们调查了第三次NHANES(NHANES III)的数据集，时间跨度从1988年到1994年，以探索理想GCH指标与通过调查中包含的3项神经行为测试测量的认知功能之间的关系。我们希望这项理想GCH指标研究能为成年期的认知储备提供建设性策略。
材料与方法
研究设计、伦理声明和研究对象
这是一项横断面研究，所有数据均来自公开可获取的NHANES III数据库。NHANES III研究方案已获得国家卫生统计中心(NCHS)机构审查委员会(IRB)的认证。在参与调查收集程序和检查前，已从所有符合条件的参与者处获得书面同意。
疾病控制与预防中心(CDC)和NCHS在1988年至1994年间实施了NHANES III。参与者为民用、非机构化的代表美国人口的个体。综合信息由训练有素的检查员在家庭访谈期间收集，包括人口统计特征、问卷和病史。我们的参与者排除标准包括有关教育状况、身体质量指数(BMI)、血压、吸烟、抑郁、体育活动、社会融合、HbA1c和听力问卷的缺失值。有5508名20-59岁的成年人接受了神经行为测试。本研究招募的受试者年龄在20至39岁之间，因为年龄>39岁的参与者未接受情绪障碍调查的访谈。NHANES III调查的详细介绍和方案已有发表。
理想GCH指标的定义
根据Livingston等人的研究，我们将GCH指标构建为包含九个可修改的组成部分，包括教育、肥胖、血压、吸烟、抑郁、体育活动、社会融合、HbA1c和正常听力。将教育程度高于高中的参与者定义为有利类别。根据世界卫生组织的定义，非肥胖被视为BMI<30 kg/m²。BMI计算为一个人的体重(千克)除以身高(米)的平方(kg/m²)。理想收缩压被视为<140 mmHg，理想舒张压定义为<90 mmHg。根据美国心脏协会(AHA)的定义，非吸烟状态包括"从不"和"以前"吸烟。
在NHANES III中，只有年轻人(17至39岁)接受了有助于根据DSM-III版本识别符合情绪障碍诊断标准的个体的诊断访谈。抑郁被定义为主要抑郁发作(MDE)，我们排除了与丧亲相关的MDE。
体育活动强度通过代谢当量任务(METs)水平进行评估。1 MET代表活动能量消耗与静息代谢率的比率。我们将理想体育活动分类为每周五次或更多次进行>3至5.9 METs的剧烈活动，或每周三次或更多次进行>6 METs的剧烈活动。
我们应用修改后的社交网络指数(SNI)来评估社会融合。SNI已在先前对NHANES III数据库的调查中使用。SNI包含四个领域，我们为以下每一项得分1分：(1)当前婚姻状况，(2)过去一年与亲密朋友和亲戚的接触超过156次，(3)过去一年参加≥4次教堂或宗教活动，(4)参与社区团体。SNI总分范围为0-4。总分2、3和4表示良好社会融合，而总分0和1表示社会隔离(不利)。
根据美国糖尿病协会的建议，HbA1c值<5.7%被归类为理想类别。正常听力定义为不使用助听器。
我们通过重新编码9个指标构建了全球认知健康指标评分(全球认知健康指标数量)。每个理想GCH指标计为1分。
认知功能测试
在NHANES III中，参与者的中枢神经系统功能通过三个计算机化神经行为测试进行评估。在简单反应时间测试(SRTT)期间，参与者在视觉或听觉刺激出现时尽快按下按钮。每位参与者共进行了50次测试。以毫秒(ms)为单位估计参与者的平均反应时间。反应时间的异常值(≤50 ms或≥750 ms)被排除。
在符号-数字替换测试(SDST)中，要求参与者在2分钟内快速将字符与确切的平行数字匹配。每位参与者进行了4次不同的数字和字符配对试验。SDST通常用于评估与额叶相关的功能，包括持续注意力、视空间灵活性和运动处理速度。SDST的得分记录为参与者完成四次测试的平均总时间。
在序列数字学习测试(SDLT)中，要求个体记住在计算机屏幕上显示的一系列数字。参与者一次只能看到一个数字。每个数字显示6秒，数字之间有6秒的间隔。在显示所有数字后，要求参与者使用键盘上的数字按钮按显示顺序输入整个序列。当个体在两次连续测试中准确响应或测试八次后，测试停止。SDLT得分计算为每次试验中遇到的错误总和。
协变量
个体的相关数据部分由计算机辅助个人访谈系统保存。收集了人口统计学数据，包括年龄、性别、种族/民族、教育年限和病史。种族/民族被归类为以下类别：非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、墨西哥裔美国人或其他。吸烟状况通过问卷"你现在吸烟吗？"确定。收集了自我报告的合并症，包括充血性心力衰竭病史(是/否)、中风病史(是/否)和慢性支气管炎病史(是/否)。其他生化协变量，包括血清葡萄糖、C反应蛋白(CRP)、血清叶酸和血清可替宁，均按照CDC指南使用标准化方法确定。有关标本采集的详细信息可在NHANES网站上公开获取。
统计分析
我们使用SPSS(Windows版18.0，SPSS，Inc.，Chicago，IL，USA)调查NHANES III数据。使用方差分析和卡方检验测试GCH组之间特征的差异。当这些计算机化认知测试被视为连续变量时，使用多元线性回归分析在GCH和认知功能之间进行分析。基于四分位数分析，我们将认知表现分为四分位数，参考组是最低四分位数的受试者。接下来，进行多变量逻辑回归分析，以确定评分和GCH组成部分与认知之间的关联，在调整相关混杂变量后。应用未调整和调整后的模型来调整协变量：模型1=未调整；模型2=年龄、性别和种族/民族；模型3=模型2+CRP、血清叶酸和血清可替宁。模型4=模型3+既往病史。统计显著性定义为双侧p<0.05。
结果
研究对象的特征
表1展示了GCH指标的人口统计学和基线特征。我们将1243名参与者按GCH指标评分分为三组(第1组：GCH评分3至6；第2组：GCH评分7；第3组：GCH评分8和9)。基线时，第1组有389名(31.3%)研究参与者，第2组有426名(34.3%)，第3组有428名(34.4%)。访谈时的平均年龄为30.0±5.5岁。GCH评分较高的组表现出显著低于GCH评分较低组的血清CRP、收缩压和舒张压、BMI和血清葡萄糖(p<0.05)。
表2展示了GCH指标数量与认知功能之间关联的多变量逻辑回归分析。在模型4中调整所有协变量后，这些关联均具有统计学意义，因为理想GCH指标的每个组成部分都预测了SDLT、SDST和SRTT的更好表现(较高的SDLT、SDST和SRTT得分与这些测试的每项表现较差相关)(p<0.01)。
在表3中，我们进一步比较了不同数量理想GCH指标的亚组与认知功能之间的关联。与第1组(3至6个理想GCH指标)的个体相比，第3组(7个以上理想GCH指标)在三种认知测试中表现出更好的认知表现，具有统计学意义(p<0.05)。
在表4中，我们将GCH指标为3-6个组件的第1组作为基线；与GCH评分最低组相比，GCH评分最高组认知表现不佳的比例显著降低(SDLT：OR 0.542，95% CI 0.367-0.800，p=0.002；SRTT：OR 0.569，95% CI 0.397-0.815，p=0.002；SDST：OR 0.420，95% CI 0.277-0.636，p<0.001)(模型4)。
GCH指标组成部分对SDLT、SRTT和SDST的回归系数
表5-7展示了测试理想GCH指标每个组成部分对SDLT、SRTT和SDST影响的模型应用结果。有四个GCH组成部分，包括高中以上教育、理想体育活动、HbA1c<5.7和社交融合，在完全调整的模型中与SDLT、SRTT和SDST得分显著且负相关(p<0.01)。此外，高中以上教育是降低关联幅度的最具影响力变量，理想体育活动是与认知表现相关的第二显著特征。
讨论
这项基于NHANES III研究的横断面研究表明，理想GCH指标的数量与成年期更好的认知表现之间存在正相关。在调整性别、种族-民族、年龄、CRP、血清叶酸和可替宁，以及充血性心力衰竭、中风和慢性支气管炎后，拥有7个以上GCH指标组件的参与者认知功能不佳的风险较低。到目前为止，这是第一项探索GCH指标与年轻人认知表现之间关系的研究。
早期认知丰富化已被报道为认知恶化和最终转化为痴呆症的保护因素。教育程度较低的个体与颅内体积减少和头围较小相关。提出了认知储备理论来解释这一现象，教育年限是认知储备的常用替代指标。个体中增加的认知储备表明，他们可以有效利用替代大脑区域或认知网络来承受阿尔茨海默病(AD)和衰老的病理特征。比较具有相似认知障碍的个体的匹兹堡化合物B摄取量，教育年限较高的个体比教育年限较低的个体在大脑中显示出更高的这些淀粉样配体摄取量。在尸检研究中也获得了类似的结果，高教育程度的人比认知相当的低教育程度的人有更高的AD病理负担。此外，高教育程度与降低AD相关的脑脊液(CSF)生物标志物相关。然而，上述研究中的参与者是平均年龄超过60岁的老年人。
在本研究中，我们观察到教育程度对这些年轻人的认知表现影响最大。鉴于参与者的平均年龄约为30岁，大脑萎缩和AD相关病理负担不太可能解释教育与认知表现之间的关联。更可能的是，更高教育或早期认知丰富化可能有助于增强神经元连接或更有效地利用认知网络。成人海马神经发生首次在生活在丰富环境中的啮齿动物中被描述。此外，增加海马相关刺激可以促进海马神经发生。基于这些动物研究，教育相关的认知保护效果被认为是由海马神经发生导致的。人类中不同程度的教育程度可能导致不同程度的认知丰富化。一项招募了146名20-79岁健康参与者的研究表明，高教育程度改善了神经心理学测试的表现。Piras等人提供了基于神经影像的证据，表明教育与双侧海马深灰质变化相关。此外，与低教育程度的个体相比，高教育程度的年轻人在认知任务中表现出更好的记忆颞叶活动。因此，教育程度与记忆任务期间不同大脑活动的激活相关。
这些观察结果强调，正规教育有助于提高认知表现。
剧烈活动是本研究中第二具影响力的理想GCH指标。有证据表明，每次锻炼都能促进脑源性神经营养因子(BDNF)活性，而定期锻炼可以增强BDNF上调。在动物研究中，进行锻炼训练的大鼠表现出改善的认知和突触可塑性；然而，这种与运动相关的有益效果可以通过在海马中注射BDNF阻断剂而消除。通过运动或组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂增加的海马BDNF表达有助于降低物体位置记忆成功学习的阈值。BDNF还通过上调DNA修复酶APE1来减少皮层神经元的氧化应激相关DNA损伤。此外，运动增加了与记忆相关的内侧颞叶区域(如齿状回、内嗅皮层和海马)的脑血容量和血管生成，并与小鼠中运动引发的神经发生相关。
在人类研究中，心肺适能与从儿童到成人的认知表现改善呈正相关。进行运动训练的人表现出齿状回中选择性增加的脑血容量，这与有氧适能和认知表现显著相关。运动引起的积极认知影响还被报道与年轻人和老年人通过MRI测量的海马体积增加相关。心肺适能的其他有益影响包括降低CRP值和增加大脑代谢以及神经营养因子BDNF水平。此外，具有AD遗传风险因素的个体在脑脊液中表现出较低的β-淀粉样蛋白42和升高的总tau蛋白，这会触发神经元变性。然而，较高的体力活动可以减轻遗传易感性对这些AD脑脊液生物标志物的破坏性影响。
听力障碍，近年来被确定为老年人痴呆症的相对较新的风险因素。听力障碍可能通过增加精神压力、减少社交网络参与和加速大脑萎缩等机制对认知储备产生不利影响。因此，我们将听力障碍作为GCH指标的一个组成部分，并旨在确定听力障碍是否是年轻人认知功能的另一个重要风险因素。然而，本研究表明听力障碍与认知表现之间没有统计学意义。两个原因可能解释这一负面结果。首先，本研究中听力障碍的样本量太小。其次，听力障碍的破坏性影响可能需要更长时间才能导致认知下降，因为先前研究中的平均年龄通常超过50岁。
我们的研究存在一些限制。首先，NHANES提供的是横断面而非纵向数据。因此，我们无法评估GCH指标对参与者认知功能的持续影响。此外，我们无法排除GCH指标的组成部分(如教育程度)作为混杂因素并导致反向因果关系的可能性。一项设计良好的前瞻性研究将能够对该科学问题进行全面调查。其次，休闲时间体育活动和社会融合的数据是通过一次性自我报告问卷获得的。不同的参与者可能对问题有不同的解释。随着时间的推移记录身体和社会活动将改善计算。第三，我们无法否认阿尔茨海默病易感基因(如载脂蛋白E4等位基因、早老素1基因和淀粉样前体蛋白基因)对低教育程度参与者的可能影响。第四，本研究中使用的认知测试仅限于心理运动速度、注意力和工作记忆。认知功能的其他领域，如视空间功能、情景记忆和语义记忆未包括在内。GCH指标与其他认知领域之间的关联值得未来研究。
结论
我们的研究强调，更高的GCH指标评分(以可改变的心血管风险因素、社会融合、体育活动和教育为指标)与年轻人群的认知功能表现更好相关。在控制其他协变量后，正规教育和理想体育活动是两个最显著的因素。这些发现强调了对可改变痴呆风险因素采取预防策略以增强成年期认知功能的重要性。
致谢
本研究部分得到了科技部(MOST-106-2314-B-016-010至CKT)、国防部医疗事务局(MAB-106-044至CKT)和三军总医院(TSGH-C105-082至CKT)的资助。
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