《Cochrane系统评价数据库》发表的一项系统评价研究了抗淀粉样蛋白单克隆抗体在阿尔茨海默病治疗中的应用。
阿斯顿大学临床药学教授Ian Maidment教授表示：
"阿尔茨海默病是一种毁灭性疾病，我们迫切需要更有效的治疗方法。被称为抗淀粉样蛋白药物的药物可减少阿尔茨海默病中观察到的淀粉样蛋白堆积，曾被建议作为有效治疗方法。它们通常每两周或四周通过输注给药。
这项研究采用了'金标准'方法，总结了关键临床试验中的所有证据。该评价包括17项研究，涉及20,342名参与者，重点关注治疗18个月后的认知功能和痴呆严重程度。目前有六项研究正在进行中，未包含在此次评价中。这17项研究的一个局限性是，其中黑人或西班牙裔/拉丁裔参与者很少，限制了结果的普遍适用性。
研究团队得出结论，尽管这些药物可能在痴呆关键症状上显示出统计学效应，但这种效应对患者而言不太可能具有临床相关性。研究还发现了关键风险，特别是脑出血和脑肿胀，尽管风险很小。
目前这个问题特别引人关注。最初，英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)没有批准两种抗淀粉样蛋白治疗药物——lecanemab和donanemab在NHS(英国国家医疗服务体系)上使用。上个月，NICE宣布将重新评估这一原始决定。此次重新评估将在去年美英贸易协定后商定的新成本效益阈值下进行。
我们目前尚不清楚这些药物对NHS的可能成本。在美国，donanemab的价格估计约为每年32,000美元(约合每年24,000英镑)。此外，可能还会产生与监测副作用和给药相关的额外成本；私人医疗机构提供的包括护理套餐在内的18个月Donanemab治疗费用为87,507英镑。
总之，尽管阿尔茨海默病确实需要有效治疗，但抗淀粉样蛋白药物可能并不代表解决方案。"
UCL英国痴呆症研究所组长John Hardy爵士教授表示：
"这篇论文比较了七种不同靶向淀粉样蛋白β的单克隆抗体的效果。问题在于它混淆了具有不同机制的治疗方法：例如，aducanumab通过清除大脑中已存在的斑块发挥作用，而lecanemab主要结合可溶性淀粉样蛋白形式，以防止斑块首先形成。我建议读者参考Cath Mummery和我撰写的简短综述，该综述表明成功的疗法遵循Karran和De Strooper提出的疾病和治疗模型预测。成功的疗法能清除大脑中的淀粉样蛋白，而不成功的则不能。"
参考文献：
Hardy J, Mummery C. An anti-amyloid therapy works for Alzheimer's disease: why has it taken so long and what is next? Brain. 2023 Apr 19;146(4):1240-1242. doi: 10.1093/brain/awad049. PMID: 36797987; PMCID: PMC10115350.
Karran E, De Strooper B. The amyloid hypothesis in Alzheimer disease: new insights from new therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2022 Apr;21(4):306-318. doi: 10.108/s41573-022-00391-w. Epub 2022 Feb 17. PMID: 35177833.
UCL老年精神病学教授Robert Howard教授表示：
"这是一项精心进行的评价，检查了18个月使用七种不同靶向淀粉样蛋白的抗体对轻度认知障碍或由阿尔茨海默病引起的轻度痴呆患者的总体效果。该评价得出结论，治疗对认知功能、痴呆严重程度或功能能力几乎没有或没有影响。
虽然令人失望，但对于那些已经注意到这些药物在个体临床试验中所显示的非常小的治疗益处（通常约为通过经过验证的认知功能或功能能力测试测量的变化范围的2%）的人来说，结果和结论不应感到意外。虽然这些益处在非常大样本量的临床试验中可能达到了统计学显著性，使微小差异得以被检测到，但它们并未达到公认的临床疗效水平，或在单个患者中可察觉的水平。
一些评论员和组织——在国际上和英国——以过于乐观的方式呈现这些治疗方法的效果和益处，没有得到有力科学的支持，这给受痴呆症影响的人及其家人带来了虚假希望，这是不幸且不公平的。这一Cochrane评价应被视为对围绕这些药物可实际期望的内容所产生的一些错误信息的潜在纠正。
该评价仅查看了与安慰剂相比使用这些药物18个月治疗的数据。有人认为，更长的治疗期和随访将揭示随着时间推移而增加的益处——正如您预期的那样，从一种成功改变阿尔茨海默病进展过程的治疗中。不幸的是，来自donanemab和lecanemab延长治疗的新兴试验数据显示，允许比较那些在试验中提前18个月开始治疗的患者与那些从安慰剂开始的患者，表明三年后早期开始和延迟开始的参与者之间没有差异。这表明这些药物并不能改变疾病进程，更可能是在以与我们近30年来已有的早期"症状性"治疗相同的方式作为改善症状的治疗。"
帝国理工学院神经病学分部主任Paresh Malhotra教授表示：
"近年来，几种针对阿尔茨海默病的靶向淀粉样蛋白抗体治疗已在个别试验中进行测试。在英国和其他地方，这导致两种药物——lecanemab和donanemab——在经过精心设计的试验显示它们对认知和执行日常活动能力的多种测量指标有影响后获得许可。它们尚未获得NICE批准，关于药物的副作用特征以及其临床效果的意义也进行了广泛讨论。目前正在进行评估这些药物以及其他靶向淀粉样蛋白斑块的药物的工作。
本评价的作者汇集了评估不同药物和不同特定淀粉样蛋白靶点的多项研究，他们的分析显示'小到几乎没有'的效果。鉴于大多数这些试验效果不佳，这并不令人意外，但没有考虑到个别药物及其评估试验之间的关键差异。关于已获批药物仍有许多问题需要解答，包括给药方法和持续时间。我同意作者的观点，即应该探索阿尔茨海默病治疗中除靶向淀粉样蛋白之外的其他作用机制。然而，迄今为止的研究结果并不能证明'倒洗澡水时把婴儿一起倒掉'，即否定所有精心设计的个体研究的结果是合理的。正在进行的靶向淀粉样蛋白试验结果将帮助我们更好地了解这些治疗方法，我们应该继续探索阿尔茨海默病和其他导致痴呆疾病的有希望的治疗途径。"
卡迪夫大学英国DRI卡迪夫中心主任B. Paul Morgan教授表示：
"这项系统评价通过审查出版物和临床试验数据库中的数据，探讨了抗淀粉样蛋白mAbs对MCI(轻度认知障碍)或早期AD(阿尔茨海默病)患者的益处和危害。应用排除标准后，纳入了17项包含约20,000名患者的研究；值得注意的是，这些研究涉及七种不同的抗淀粉样蛋白mAbs，均与安慰剂进行比较。
总体结论是，虽然抗淀粉样蛋白mAbs在清除淀粉样蛋白方面非常有效，但对认知、痴呆严重程度或功能能力的影响微乎其微，同时增加了ARIA(淀粉样蛋白相关影像学异常)的发生率及其对健康的伴随风险。报告中突出的一个问题是用于测量认知和疾病严重程度的测试选择不一致。作者得出结论，抗淀粉样蛋白mAb疗法对MCI或早期AD患者的关键结果影响微乎其微，并带来重大风险，强调需要寻求超越当前淀粉样蛋白清除焦点的替代方法。
尽管这些发现对领域内的许多观察者来说并不意外，但可能会在已成为关键争议的问题上引发激烈辩论。它们支持了越来越多的观点，即仅清除淀粉样蛋白是不够的，无法在疾病早期显著改善认知或减缓疾病进展。迫切需要了解在成功清除淀粉样蛋白后疾病持续进展的驱动因素，以确定治疗的互补靶点。
人们可以推测，靶向现有淀粉样蛋白病理并有效清除斑块就像是'马已经跑出马厩后再关上马厩门'。更早使用抗淀粉样蛋白mAbs进行干预以防止斑块首先形成可能会对疾病产生更大影响，尽管这需要在明显病理出现前识别出高风险人群的方法。不断发展的基因和生物标志物测试可能很快就能提供这种能力，尽管人群筛查的成本和效益尚不清楚。"
伦敦国王学院健康大脑衰老中心主任Dag Aarsland教授表示：
"本评价的结论基于对17项随机对照试验的荟萃分析，涉及20,000多名参与者。这代表了大量证据，作者应因其进行如此广泛而重要的分析而受到赞扬。然而，总体发现令人失望。
话虽如此，有理由谨慎解读这些结果。纳入的研究在设计和结果测量方面存在异质性。最重要的是，将所有七种药物合并为单一类别分析的决定值得商榷。虽然所有这些疗法都旨在减少淀粉样蛋白，但它们通过不同机制实现，并靶向不同的表位。这些差异在有效性和安全性方面可能具有临床意义。
值得注意的是，在17项试验中，只有两项评估了最近获得欧洲监管机构批准的药物，批准是基于被认为可接受的效益风险平衡。在我看来，支持这些个别批准的结论仍然有效，尽管有这项汇总的类别级荟萃分析的发现。"
曼彻斯特大学生物化学教授Andrew Doig教授表示：
"近年来，人们对结合各种形式淀粉样蛋白β的抗体作为阿尔茨海默病(AD)治疗药物感到非常兴奋，声称其中一些可以减缓AD典型的认知能力下降。
这是一项全面而仔细的研究，分析了这些抗体在临床试验中的效果，重点关注对认知症状的影响以及脑肿胀和出血可能产生的有害影响。仅考虑最可靠的试验，留下七种抗体在17项独立试验中的研究。总体而言，结果令人非常失望。虽然当结果汇总时，对大脑功能的有益影响勉强可检测到，但效果如此之小，以至于在实践中永远不会被注意到。此外，药物导致脑肿胀的风险是真实的，即使只有一小部分患者受到影响。这些药物可以像设计的那样从大脑中清除淀粉样蛋白β，但这并不能转化为改善大脑功能或减少痴呆。
作者声称，他们的结果使整个靶向淀粉样蛋白β的策略无效，特别是因为一些在症状出现前就清除淀粉样蛋白β的研究也未成功。我仍然认为，对此过于悲观为时过早。针对具有AD遗传易感性或在血液中显示AD生物标志物的人群的子集可能仍然有效，尽管我们不能期望产生大的效果。无论如何，必须积极寻求其他针对AD的策略。"
UCL英国痴呆症研究所组长Bart De Strooper教授表示：
"这项评价没有澄清证据，而是模糊了它。通过将失败的药物与实际上已经改变临床实践的唯一抗体混为一谈，它将治疗进展变成了统计噪声。这项评价的根本缺陷在于：评价本身中，作者承认虽然几种第一代抗体失败了，但较新的抗体已经产生了积极的临床效果，但他们仍将它们合并在一起，并将得出的平均值当作对整个领域的有意义判断。这不可避免地稀释了唯一成功改变临床实践的药物发出的信号。
对于记者和非专业人员来说，关键点很简单。抗淀粉样蛋白抗体不是一类统一的药物。它们是不同的分子，不同时期开发，针对淀粉样蛋白的不同形式，与非常不同的试验结果相关。一些早期抗体未能显示出有意义的临床益处。最近的药物，特别是lecanemab和donanemab，在大型试验中确实显示出可测量的衰退减缓，因此改变了治疗格局。
这就是为什么这项评价有问题：一旦将失败和成功的项目合并为单一汇总估计，平均值必然看起来比表现最好的药物更弱。这不是生物学见解，而只是将负面和正面研究混合在一起的算术结果。然后，作者将这种模糊的平均值呈现为似乎是针对整个抗淀粉样蛋白疗法的有意义的裁决。
我的担忧不在于评价提出了一个困难的问题，而在于它以一种抹去最重要区别的方法作答。公众留下的是抗淀粉样蛋白疗法总体上已经失败、该领域应该继续前进的印象。相比之下，文献显示许多早期项目失败了，但较新的抗体确实提供了适度但真实的临床益处，同时也带来了重要的安全性、成本和实施挑战。一项严肃的评价应该帮助读者理解这种复杂性。这一项则有掩盖它的风险。"
爱丁堡大学神经退行性疾病教授、英国痴呆症研究所分部负责人、英国神经科学协会前任主席Tara Spires-Jones教授表示：
"Nonino及其同事的这项评价检查了针对淀粉样蛋白β的抗体的随机对照试验数据，淀粉样蛋白β是阿尔茨海默病患者大脑中聚集的蛋白质之一。虽然审查临床试验数据很有用，但本研究的作者将5种在试验中未成功的药物和2种在多个国家获批用于治疗早期阿尔茨海默病的药物的分析结合起来。作者关于抗淀粉样蛋白抗体不提供临床意义益处的结论因包含5种未通过临床试验且不可用的药物而被削弱。关于已批准药物的新兴数据以及欧洲药品管理局和英国药品和医疗产品监管局(MHRA)等监管机构的仔细分析支持使用两种淀粉样蛋白抗体lecanemab和donanemab来减缓早期阿尔茨海默病的衰退。正如本研究作者所指出的，也是先前在原始试验中发表的，这些药物并不完美，它们伴有严重副作用的风险，且只能适度减缓疾病进展。由于益处有限、成本高昂并伴有脑出血和肿胀的风险，这些药物未被NHS覆盖。然而，关于更先进的淀粉样蛋白靶向药物和其他靶点的更新研究显示了未来改进治疗的希望。"
UCL神经病学教授、英国痴呆症研究所小组组长Jonathan Schott教授表示：
"在考虑任何药物的效果时，清楚区分统计显著性和临床意义显然很重要。然而，我质疑将多种不同淀粉样蛋白靶向疗法的试验联合分析的理由，因为其中只有两种(i)已被证明与安慰剂相比具有稳健的统计益处，(ii)在世界任何地方都获得临床使用许可。通过合并不同药物的研究，其中许多早已被解散，其中几种对β-淀粉样蛋白几乎没有或没有影响，大多数在随机临床试验中失败，几乎可以肯定结论将是作为一个群体它们在临床上无效。然而，这并不排除个别药物具有临床意义益处的可能性。"
阿尔茨海默病协会研究与创新副主管Richard Oakley博士表示：
"并非所有靶向淀粉样蛋白的药物都无效。这项评价的结论使情况看起来比实际情况更糟糕，因为作者将大多数失败的药物试验结果与少数最近成功的试验结果合并。这包括lecanemab和donanemab的试验，英国药品监管机构同意它们为早期阿尔茨海默病患者带来适度但有意义的益处。
我们必须以细致入微的方式解读这项评价，避免用大锤砸碎数十年开创性的科学研究。
阿尔茨海默病非常复杂，可能需要多种治疗方法来针对其发展过程中涉及的一系列过程。抗淀粉样蛋白药物只是一种治疗途径，不是灵丹妙药。我们认为抗淀粉样蛋白药物仍然是一个值得探索和优化的有效途径，减少副作用，了解其长期影响，最终使我们更接近为全球数百万受影响的人应对阿尔茨海默病。"
阿尔茨海默病研究英国执行研究主任Susan Kohlhaas博士表示：
"这项评价试图评估抗淀粉样蛋白药物对阿尔茨海默病的影响，但对受疾病影响的人有重大局限性。它所依赖的大部分证据来自因试验失败而停止开发的较早实验性药物。
至关重要的是，这项研究试图用同一支笔描绘整个药物类别，尽管我们知道不同的抗淀粉样蛋白治疗可以以不同方式发挥作用。
17项研究中只有两项是针对目前在英国获批的药物lecanemab和donanemab。其余研究集中在因未能显示有意义益处而未继续进行的药物上，这不可避免地塑造了评价的结论。
虽然该评价强调了脑部扫描中ARIA的已知风险，但它所研究的试验并未一致报告这导致症状的频率或如何管理这些症状。该评价本身并未填补我们对这些药物在医疗保健环境中的安全性理解的重要空白。
该评价还表明这些治疗'没有临床意义'。但对这意味着什么没有达成共识，当前的试验措施并不总是反映对痴呆症患者最重要的事情。我们经常听到受痴呆症影响的家庭说，即使是衰退延迟几个月也能提供宝贵的、有意义的时间与亲人在一起，这不应该被低估。
较新、更长期的证据表明，获批的治疗方法可能提供超出早期研究18个月时间范围的适度但持续的益处，但这一新兴数据并未反映在评价中。
这就是为什么阿尔茨海默病研究英国明确表示，需要从常规医疗保健环境中获取更长期的证据，以了解如何在实践中使用这些治疗方法。像ACCESS AD这样的举措将至关重要，以进一步了解这一点，因为这是为了展示当通过标准NHS途径提供时这些药物的表现如何。
抗淀粉样蛋白治疗不会是治愈阿尔茨海默病的全部答案，研究已经在转向更广泛的生物靶点。但将它们的影响描述为'微不足道'是不准确的，特别是当分析有明显限制限制了它能告诉我们什么的时候。"
来自全爱尔兰SMC的朋友：
高威大学药理学和治疗学副教授Andrea Kwakowsky博士表示：
"尽管最近试验的结果和这项系统评价令人失望，但需要做更多工作来充分了解这些疗法的潜力。
在所有抗淀粉样蛋白药物中，只有两种——lecanemab和donanemab——已获批并目前正在上市，显示出适度的认知和功能改善。Nonino及其同事的一项主要评价发现，这些益处达不到医生认为临床有意义的水平。
重要的是，该评价中讨论的许多药物从未获批，而这两种获批且最有希望的选择仍在进行中的试验中接受积极评估，以更好地了解其有效性和安全性。这种区别至关重要。作者的新闻稿提出了一些非常强烈的主张，但尽管迄今为止的结果适度，仍有谨慎的乐观认为这些疗法可能对特定患者亚组更有效。考虑APOE4基因型可能是一个改变游戏规则的因素。
阿尔茨海默病风险基因APOE ε4是疾病轨迹、治疗反应、脑肿胀和出血（抗淀粉样蛋白疗法的主要风险）的主要贡献者和修饰者。虽然作者考虑了按APOE ε4状态分层的亚组分析，但由于这种基因检测不是常规临床实践的一部分，他们无法进行。通过将基因检测纳入试验设计和治疗规划，并采用早期疾病阶段特定的个性化方法，可能会实现更安全、更有效的治疗。
随着未来研究的推进，该领域正在发生几个变化。正在重新评估治疗靶点，并正在检查新的靶点，包括神经炎症、血管功能障碍、内分泌失调（包括胰岛素抵抗）和脂质代谢（重点关注APOEε4基因）。成功的关键是对阿尔茨海默病基础生物学的更好理解，这可能导致对疾病采取更系统的方法，而不是专注于淀粉样蛋白等更成熟的靶点。"
《针对轻度认知障碍或由阿尔茨海默病引起的轻度痴呆患者的淀粉样蛋白β靶向单克隆抗体》于4月16日英国时间01:00发表在《Cochrane系统评价数据库》上。
声明利益
Ian Maidment教授： 无利益冲突。
John Hardy教授： John曾为Eisai和Lilly提供咨询。
Robert Howard教授： 2023年为Synaptogenix提供无偿咨询。
Paresh Malhotra教授： NIHR研究交付网络国家专科领导，痴呆症和神经退行性疾病
帝国理工医疗NHS信托荣誉顾问神经科医生
英国痴呆症研究所小组领导
克利夫兰诊所伦敦服务实践顾问神经科医生
NHSE工作组成员（Lecanemab和淀粉样蛋白PET）
现代脆弱性和痴呆症服务框架任务和完成小组
阿尔茨海默病协会受托人
ARUK临床委员会
NIHR资助试验的"仅药物"拨款接收者，Shire/Takeda
J&J独立数据监测委员会
获得NIHR、ARUK、阿尔茨海默病协会、MRC、DPUK、BHF、Lifearc、FIFA、FA、UK DRI的研究资金
B. Paul Morgan教授： 无利益冲突。
Dag Aarsland教授： 我曾获得多家拥有相关药物的制药公司的付费咨询，包括Eisai、BioArctic和Eli Lilly。
Andrew Doig教授： 他是PharmaKure的创始人和董事，这是一家致力于阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病诊断和药物的衍生公司。
Bart De Strooper教授： 我曾担任多家制药公司的顾问和顾问，包括EISAI、Eli Lilly、Johnson & Johnson，并且是两家衍生公司（Augustine TX和Muna TX）的创始人。
Tara Spires-Jones教授： 我对此研究没有利益冲突，但在过去10年中，我曾因咨询、资助审查、科学演讲或合作研究而从AbbVie、Sanofi、Merck、Scottish Brain Sciences、Jay Therapeutics、Cognition Therapeutics、Ono、Novo Nordisk、Eisai和Boehringer Ingelheim获得报酬，并直接管理Spires-Jones Neuroscience有限公司作为顾问。我也是英国神经科学协会和大脑担保人的慈善受托人，并担任多家慈善机构和非营利机构的科学顾问。
Jonathan Schott教授： Jonathan Schott报告称，他曾为Roche、Eli Lilly、Receptive Bio、Eisai和Biogen提供咨询或担任顾问委员会成员，并担任阿尔茨海默病研究英国的首席医疗官。
Richard Oakley博士： 无利益声明。
Susan Kohlhaas博士： "Kohlhaas博士没有利益声明。"
Andrea Kwakowsky博士： "无利益"
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