摘要
成年海马神经发生对于学习、记忆和情绪调节至关重要，其紊乱与衰老、神经退行性疾病和情绪障碍有关。然而，将炎症与成年海马神经发生受损联系起来的机制仍不明确。在这里，我们发现慢性肿瘤坏死因子-α（TNF-α）信号传导通过一种先前未被认识的I型干扰素自分泌/旁分泌环路，在人类海马祖细胞中是神经发生失调的关键驱动因素。使用女性来源的人类体外神经发生模型、单细胞RNA测序和功能性T细胞迁移实验，我们证明肿瘤坏死因子-α在海马祖细胞中诱导了强烈的I型干扰素反应，促进趋化因子介导的和CXC基序趋化因子受体3（CXCR3）依赖的T细胞招募，并抑制神经发生。这种炎症信号级联驱动海马祖细胞从神经发生轨迹向免疫防御表型的命运转变，对感染性和炎症性疾病的发病机制具有重要影响。这些发现揭示了一个调节人类成年海马神经发生的关键炎症检查点，并强调了恢复慢性炎症状态下神经生成的潜在治疗靶点。
引言
成年神经发生在哺乳动物大脑中的两个主要神经发生区进行：侧脑室壁的室管膜下区（SVZ）和海马齿状回的颗粒下区（SGZ）。激活后，海马神经干细胞（NSCs）即放射状胶质样细胞（RGLs）分裂并分化为星形胶质细胞或兴奋性颗粒细胞，整合到颗粒细胞层中。最初在啮齿动物中发现，人类成年海马神经发生（AHN）随后通过碳测年、死后组织、成人神经祖细胞（NPCs）的体外增殖、单核RNA测序和空间转录组学得到证实。啮齿动物中AHN增强了多种认知功能，包括记忆和学习能力，以及情绪调节。
在衰老、病毒感染、神经退行性疾病和情绪障碍中观察到的AHN紊乱被认为导致认知能力下降和相关症状，这归因于AHN在记忆和情绪调节中的作用。实验性增强AHN可减轻抑郁样行为，并挽救阿尔茨海默病（AD）小鼠的记忆和情绪缺陷。包括寨卡病毒、单纯疱疹病毒1型（HSV-1）和SARS-CoV-2在内的病毒感染已被证明通过直接感染NSCs或诱导神经炎症反应来损害人类和小鼠的AHN。
有证据表明，炎症细胞因子在阿尔茨海默病、病毒感染、衰老以及某些情绪障碍（如抑郁症）中升高，可能是导致AHN缺陷的原因。特别地，促炎细胞因子TNF-α已被证明在阿尔茨海默病和抑郁症中发挥作用，并已知会负向调节AHN。这些观察支持一个模型，即炎症驱动的AHN抑制促进了各种疾病表型的共享临床特征。针对这一轴可能是神经保护的可行策略。定义炎症介质（如TNF-α）影响海马NSC命运的分子机制，对于开发能够保护AHN及其相关认知功能的干预措施至关重要。
最近的研究显示，慢性TNF-α介导的炎症会驱动小鼠嗅觉NSCs的功能转变，使其从神经再生转向免疫防御。我们假设，类似转变也可能发生在人海马祖细胞（HPCs）中，这可能直接抑制AHN并促进T细胞浸润，从而在TNF-α水平持续升高的衰老和神经退行性疾病中导致神经生成受损。利用已建立的人类体外神经发生模型，我们发现慢性TNF-α抑制了神经发生，同时促进了CXCL10的分泌。为研究这一观察背后的分子机制，我们进行了单细胞RNA测序，出乎意料地在HPCs及其分化后代中发现了I型干扰素转录特征。从机制上讲，我们发现TNF-α在HPCs中驱动了I型干扰素信号级联反应，该反应由自分泌/旁分泌干扰素-β（IFN-β）介导。此外，这一途径抑制了神经发生并诱导了CXCR3配体的分泌，促进活化的原代人T细胞的趋化性迁移。我们的研究发现了一条先前未被描述的TNF-α-IFN-β-IFNAR-CXCL10轴在HPCs中的作用及其将分化中的HPCs从神经生成向免疫防御状态重新编程的角色。重要的是，IFNAR阻断恢复了TNF-α诱导的神经母细胞损失并阻断了T细胞招募，确定IFNAR信号传导作为减轻炎症诱导的神经发生功能障碍的双重作用的治疗靶点。
结果
TNF-α驱动HPCs的功能和表型重编程
为研究TNF-α是否重编程人HPCs，我们首先确认我们的细胞模型表达了TNF-α受体TNFR1和TNFR2（补充图1）。为模拟慢性神经炎症性TNF-α暴露，我们使用0.1-10 ng/ml TNF-α处理增殖和分化中的HPCs，该浓度范围在之前研究TNF-α对神经干细胞/祖细胞影响时使用。TNF-α刺激HPCs诱导了NF-κB p65的快速核转位，30分钟达到峰值，持续3小时（图1a、b），与已知调控神经发生的规范促炎症途径的持续激活一致。为评估TNF-α信号传导在HPCs及其后代中的功能相关性，我们测量了NF-κB调控的细胞因子IL-6和一组NF-κB调控的趋化因子。在TNF-α处理HPCs后24和48小时的上清液中以及分化HPCs中（TNF-α处理24小时、48小时和七天）测量了这些水平（补充图2）。在分析的趋化因子中（补充图3-5），CXCL10对TNF-α刺激表现出最强烈的诱导（图1c、d）。
为检查慢性TNF-α对神经元分化的影响，HPCs在增殖条件下预处理± TNF-α 48小时，随后在分化条件下继续TNF-α暴露，每48小时添加一次，持续七天（图1e）。TNF-α以剂量依赖方式减少了双皮质素（DCX）+神经母细胞的比例（图1g），而只有最高剂量（10 ng/ml）降低了表达神经元标记物微管相关蛋白2（MAP2）的细胞比例（图1h）。同时，TNF-α降低了两种细胞群的总神经突长度，表明形态成熟受损（补充图6）。
作为TNFR1信号可促进细胞凋亡，我们检查了TNF-α是否在HPCs中诱导凋亡性细胞死亡。急性TNF-α处理（24小时）未影响增殖HPCs的DAPI+细胞数量，而分化过程中持续暴露于10 ng/ml TNF-α降低了DAPI+细胞数量。然而，增殖HPCs的急性TNF-α处理或分化过程中慢性TNF-α暴露均未增加表达核cleaved caspase-3（CC3）的细胞比例（补充图7b、d）。因此，分化过程中持续暴露于10 ng/ml TNF-α后DAPI+细胞数量减少可能反映了减少的增殖、caspase非依赖性细胞死亡，或在固定前早期丢失凋亡细胞。
图1: TNF-α驱动免疫信号传导并减少人海马祖细胞的神经发生
慢性TNF-α破坏神经元分化并上调转录的I型干扰素特征
为阐明TNF-α作用的分子机制，我们对暴露于低（0.1 ng/ml）或高（1 ng/ml）TNF-α 48小时的HPCs以及其在慢性TNF-α暴露下分化7天和14天后的子代进行了单细胞RNA测序（图2a）。选择这些浓度是因为它们在病理生理学上最相关，并且在我们的实验中显示出相关生物效应（图1c、g）。经过质量控制，从15个簇中鉴定了22,133个细胞，包括星形胶质细胞样簇、放射状胶质样（RGL）/NSC样簇、中间祖细胞（IPC）样簇、神经母细胞样簇、不成熟神经元样簇、干扰素响应性胶质/祖细胞样簇、反应性星形胶质细胞样簇以及伤口愈合样簇（图2b-d）。
图2: 慢性TNF-α抑制神经元分化
神经母细胞样和不成熟神经元样簇的神经发生身份通过与人类不成熟颗粒细胞（imGCs）特征的重叠以及神经元生物过程和细胞区室基因本体（GO）术语的富集得到了证实（图2e-g和补充图8）。关键的是，HPCs在高剂量TNF-α存在下分化显示出神经发生簇内细胞的显著减少（图2h），表明神经发生受损。
虽然对照组和低剂量TNF-α处理的细胞聚集在一起，但高剂量TNF-α处理的细胞形成了独特的簇（补充图11a）。RGL样簇2和IPC样簇4主要由高剂量TNF-α处理的HPCs组成，表现出I型干扰素（IFN）响应基因的强烈上调，包括ISG15、IFI27和IFI6（图3a、b）。GO富集分析强调了"对I型IFN的响应"和吞噬小泡成分（补充图11c、d；补充图12）。
I型IFN特征在特异性处理高剂量TNF-α的簇中得到检测（图3c）。尽管I型IFN信号传导可使细胞对凋亡敏感，但我们没有在具有I型IFN特征的簇中观察到凋亡/程序性细胞死亡特征的富集（补充图10）。
HPCs在高剂量TNF-α存在下分化与对照组和低剂量TNF-α处理的HPCs分离开来，分裂成三个簇：干扰素响应性胶质/祖细胞样簇、反应性星形胶质细胞样簇和伤口愈合样簇。干扰素响应性胶质/祖细胞样簇表达CLU、ID4、PTN和CD44，表明胶质/祖细胞样转录表型，并表现出I型IFN响应基因（ISG15、MX1、STAT1）的强烈上调。类似地，反应性星形胶质细胞样簇表达CLU、ID4、PTN和CD44，以及星形胶质细胞谱系标记物（GFAP、S100B、AQP4）和炎症/反应性星形胶质细胞相关基因（TIMP1、CP、CRYAB），表明反应性星形胶质细胞样表型。最后，伤口愈合样簇不表达典型的星形胶质细胞标记物，但表达参与伤口愈合的基因（MYLK、HBEGF、CD151），这些基因最近被发现在中枢神经系统损伤后转分化的、转录重编程的星形胶质细胞中表达。这些簇的GO分析表明向异常的免疫反应性状态转变，激活了I型IFN介导的抗病毒程序（图3d-f）。
鉴于TNF-α不直接诱导I型IFN响应基因，我们假设I型IFN自分泌/旁分泌环路介导了干扰素刺激基因的上调。HPCs及其子代表达响应I型IFNs的机器（补充图13），而高剂量TNF-α特异性簇的细胞强烈地与NSC特异性IFN-β响应特征重叠（图3g）。转录因子活性分析预测了这些簇中STAT1、STAT2和IRF9活性，与IFN信号传导一致（图3h）。
图3: 慢性TNF-α驱动I型干扰素基因的上调
TNF-α通过IFNAR激活I型IFN信号传导
由于STAT1可负向调节人海马神经发生，且STAT1/STAT2调节I型IFN调控基因的表达，我们随后评估了HPCs中TNF-α刺激后它们的激活情况，并研究了潜在机制。STAT1和STAT2的磷酸化延迟，3-6小时达到峰值（STAT1：图4a、b；STAT2：补充图14a、b；GAPDH稳定性：补充图15），与间接激活机制一致。与自分泌/旁分泌环路一致，TNF-α介导的受体参与下游分泌的因子增加了ISG15+ HPCs的比例（补充图14c、d）。
TNF-α短暂诱导IFNB1表达，3小时达到峰值（图4c），在时间上与STAT1/STAT2激活相关，表明IFN-β是潜在的介导因子。TNF-α诱导IFNB1表达依赖于NF-κB信号传导（补充图14e），但独立于新蛋白质合成（补充图14f）。
虽然cGAS-STING通路已被证明在其他细胞类型中参与TNF-α诱导IFNB1表达，但HPCs未显示STING1表达，仅表达极低水平的CGAS（补充图16a），并且对STING激活无功能反应（补充图16b、c），表明TNF-α诱导IFNB1表达是通过cGAS-STING非依赖机制发生的。
由于IRF1在其他细胞类型中对TNF-α诱导IFNB1表达是必需的，我们检查了其在HPCs中的调控。TNF-α显著上调IRF1，3小时达到峰值（补充图17），早于IFNB1诱导，表明IRF1可能在HPC IFNB1诱导中发挥调控作用。TNF-α诱导CXCL10的上调依赖于新蛋白质合成，如其对放线菌酮处理的敏感性所示（图4d、e）。
为确认TNF-α通过自分泌/旁分泌环路诱导I型IFN信号传导，我们使用抗体anifrolumab阻断干扰素-α/β受体（IFNAR）。anifrolumab完全消除了TNF-α诱导的STAT1+细胞诱导，并显著减少了ISG15+细胞上调（图4f-h）。类似地，JAK抑制剂JAK抑制剂I阻断TNF-α诱导的ISG15+ HPC上调（补充图14g、h）。
最后，TNF-α上调了HPCs上的I型IFN诱导表面标记物tetherin/BST-2（补充图14i），该标记物最近显示在衰老神经发生微环境中功能失调的NSCs上表达升高。这些发现共同证明TNF-α通过IFNAR和下游JAKs通过自分泌/旁分泌I型IFN信号传导驱动HPCs中的I型IFN信号传导，可能由IFN-β介导。
图4: TNF-α通过IFNAR自分泌/旁分泌信号传导在人海马祖细胞中驱动I型IFN信号传导
TNF-α处理的HPCs分泌条件培养基驱动CXCR3依赖性T细胞趋化
在阐明TNF-α诱导HPCs中I型IFN信号传导的分子机制后，我们研究了其功能后果。最近研究表明，在衰老和AD中T细胞浸润到神经发生微环境，T细胞被发现靠近NSCs。我们发现TNF-α处理的HPCs及其分化子代的上清液中I型IFN调控的趋化因子CXCL10和CXCL11水平升高。由于这两种趋化因子都通过CXCR3受体促进T细胞趋化，我们假设它们的分泌可能介导CXCR3依赖性T细胞招募。
我们建立了使用三个健康供体原代人T细胞的体外跨孔趋化实验，并验证重组CXCL10促进CD4+和CD8+ T细胞的CXCR3依赖性趋化（补充图18、19）。
我们从TNF-α处理的HPCs以及TNF-α慢性暴露下分化的HPCs生成了条件培养基（CM），并评估了其诱导活化原代人CD4+和CD8+ T细胞CXCR3依赖性迁移的能力（图5a-h）。CM从TNF-α处理的HPCs及其分化子代显著增强CD4+和CD8+ T细胞的趋化指数。通过T细胞预处理CXCR3拮抗剂，显著减弱了这种趋化反应，表明迁移反应主要是CXCR3依赖性的。这些发现表明，TNF-α处理的HPC培养物（在增殖和分化过程中）释放CXCR3配体，浓度足以促进T细胞趋化。
为推断这些CXCR3配体的细胞来源，我们重新分析了scRNA-seq数据集，发现CXCL9未被检测到，而CXCL10和CXCL11在干扰素响应性胶质/祖细胞样簇中富集（补充图20），与先前证据一致，即反应性星形胶质细胞状态是炎症中枢神经系统中CXCL10的主要生产者。
TNF-α处理的HPC培养物的CM（在增殖和分化过程中）通过I型IFN介导的自分泌/旁分泌环路促进CXCR3依赖性T细胞趋化，与CXCL10延迟和新蛋白质合成依赖性上调一致（图4d、e）。
此外，TNF-α上调了HPCs中与T细胞相互作用相关的粘附分子表达，包括ICAM1和VCAM1（补充图21）。值得注意的是，ICAM1表达在TNF-α暴露3-6小时后显著增加，并在处理24小时后仍保留在HPC表面（补充图22）。
这些发现共同证明，TNF-α刺激HPCs促进了原代人T细胞的CXCR3依赖性趋化，通过I型IFN介导的自分泌/旁分泌环路。此外，TNF-α增强了HPCs粘附分子的表达，可能促进HPCs与T细胞的直接相互作用。
图5: TNF-α处理的增殖和分化HPCs的条件培养基驱动原代人T细胞的CXCR3依赖性趋化
图6: JAK和IFNAR信号传导对TNF-α诱导HPC趋化因子分泌以引导T细胞趋化至关重要
IFNAR信号传导阻断可恢复慢性TNF-α诱导的DCX+神经母细胞丢失
鉴于STAT1/STAT2在TNF-α下游的显著激活，以及STAT1作为海马神经发生和认知的负调节因子的既定作用，我们假设慢性TNF-α可能通过IFNAR依赖性I型干扰素信号传导发挥其抗神经发生效应。为验证这一点，我们给予IFNAR阻断抗体anifrolumab，有效抑制了分化HPCs中TNF-α诱导的ISG15表达（补充图23），确认抑制I型IFN信号传导。
如之前观察到的，慢性暴露于1 ng/ml TNF-α特异性地损害DCX+神经母细胞的生成，而不影响MAP2+神经元的比例（图7a-c）。值得注意的是，IFNAR阻断完全恢复了DCX+神经母细胞的丢失，将自分泌/旁分泌I型IFN信号传导确定为TNF-α驱动的神经发生缺陷的关键调节因子。这些发现与先前证据一致，即破坏I型IFN途径可以恢复衰老模型中的海马神经发生。
图7: IFNAR拮抗作用恢复慢性TNF-α诱导的DCX+神经母细胞比例下降
讨论
新证据将神经炎症、AHN受损和T细胞在海马神经发生微环境中的积累确定为衰老和神经退行性疾病的关键特征。然而，连接这些现象的机制联系尚不明确。在这里，我们假设慢性TNF-α暴露功能重编程HPCs，使其从神经发生命运转向免疫防御表型，与最近观察到的嗅觉NSCs中的观察结果相似。这种表型转变可能直接损害AHN，并促进T细胞积累，这可能进一步抑制神经发生。总体而言，这些效应可能导致衰老和神经退行性病变中观察到的认知障碍。
利用人类体外模型，我们证明慢性TNF-α抑制海马神经发生同时促进CXCL10分泌。为研究这些观察背后的分子机制，我们进行了单细胞RNA测序，出人意料地发现HPCs及其分化后代中存在I型IFN转录特征。机制上，我们发现TNF-α在HPCs中激活I型IFN信号级联，该级联由自分泌/旁分泌IFN-β驱动。此外，该途径抑制神经发生并诱导CXCR3配体分泌，促进活化原代人T细胞趋化。我们的数据揭示了HPCs中先前未表征的TNF-α-IFN-β-IFNAR-CXCL10轴，以及其在慢性炎症条件下将分化HPCs从神经发生转向免疫防御状态中的作用。重要的是，IFNAR拮抗恢复了TNF-α诱导的神经母细胞丢失并阻断T细胞招募，确定IFNAR信号传导为减轻炎症诱导的神经发生功能障碍的双重作用治疗靶点。
TNF-α积累发生在多个神经炎症受损的病理生理环境中。在衰老过程中，小胶质细胞采用一种以TNF-α表达增加为特征的慢性低度炎症表型。中枢神经系统病毒感染也能提高TNF-α；例如，海马TNF-α水平在西尼罗河病毒感染后持续升高，与减少的神经发生有关。活化的小胶质细胞在慢性神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化）中分泌TNF-α。此外，慢性外周炎症可以传播到大脑，如慢性肠道炎症期间海马TNF-α升高和神经生成受损所证明的。这些发现突显了中枢神经系统TNF-α积累是各种慢性炎症状态的共同特征，支持了我们慢性暴露模型的病理生理学相关性，并确定TNF-α作为跨疾病背景中AHN的潜在收敛调节因子。
中枢神经系统炎症状态下人海马间质空间中TNF-α的直接测量数据有限，这限制了体外剂量外推到体内环境的能力。神经退行性疾病中脑脊液TNF-α水平从低到高pg/ml不等。然而，脑脊液代表一个全局区域，可能不反映炎症微环境中局灶性实质浓度。活化的小胶质细胞是炎症海马中TNF-α的主要来源。体外研究活化的人原代小胶质细胞和人iPSC衍生小胶质细胞报告的TNF-α分泌范围从高pg/ml到两位数ng/ml，具体取决于刺激。这表明ng/ml浓度在局部炎症微环境中可能具有病理生理学意义。
值得注意的是，实验中使用的TNF-α浓度（0.1和1 ng/ml）（图2-7）未减少总细胞数量或增加CC3+凋亡细胞（补充图7），表明减少的神经发生和增加的炎症信号传导不太可能是由增加的细胞死亡驱动的。与这一观点一致，scRNA-seq分析显示TNFRSF1在所有簇中被检测到，神经发生簇中TNFRSF1+细胞比例最低（补充图9）。这种模式与TNF-α主要作用于前体/早期分化状态从而偏向后续谱系决定一致，和/或与反应性胶质细胞旁分泌I型IFN信号传导导致神经发生减少。此外，高剂量TNF-α处理细胞中未富集凋亡和程序性细胞死亡特征（补充图10）。
TNF-α抑制神经发生的效应与在原代NSCs和体内模型中发现的相似，强化了人类细胞系统的有效性。同样，TNF-α诱导的神经元形态成熟受损以及CXCL10分泌与之前在原代细胞中的报道一致。
I型IFN信号传导在感染性疾病中已得到充分表征，其在无菌性炎症中的作用尚不明确，但正日益被认识。我们的发现确定了人HPCs中TNF-α诱导的I型IFN激活，建立了中枢神经系统驻留祖细胞中TNF-α驱动的I型IFN反应。类似的TNF-α诱导IFN-β反应已在非中枢神经系统细胞类型中报道，需要IRF1和NF-κB。与此一致，我们发现TNF-α通过NF-κB依赖、新蛋白质合成独立机制诱导IFNB1表达，该机制可能涉及IRF1。
鉴于IFNAR的普遍表达，HPCs衍生的IFN-β可能作用于周围微环境中的其他细胞类型，可能放大局部炎症交叉对话。就此而言，我们的scRNA-seq数据表明，慢性TNF-α促进从稳态星形胶质细胞样状态向炎症/反应性星形胶质细胞样状态的转变，这可能通过增加趋化因子产生（例如CXCL10）进一步放大微环境炎症，从而加强免疫细胞招募。这种转变很可能反映了转录重编程，与炎症提示物（如TNF-α）驱动反应性星形胶质细胞程序的大量证据一致。
尽管I型IFN传统上被认为具有抗病毒和神经保护作用，但持续或失调的信号传导越来越多地与衰老和AD有关。升高的I型IFN损害AHN并促进认知障碍，可通过IFNAR拮抗作用恢复。这些认知障碍可能部分通过I型IFN诱导的AHN功能障碍介导。此外，I型IFN可直接促进淀粉样蛋白生成的神经毒性过程。我们的数据支持I型IFN信号传导的致病作用：特别是，我们发现TNF-α通过I型IFN信号传导抑制神经发生，并将分化的祖细胞转向IFN响应/反应性星形胶质细胞样状态。这与最近证据一致，即寨卡病毒通过驱动I型IFN信号传导促进从神经发生向星形胶质生成的分子转变。因此，I型IFN可能代表一个收敛的下游机制，通过该机制，慢性炎症损害AHN并导致衰老和神经退行性病变中的认知下降。
T细胞在衰老和AD的神经发生微环境中浸润，并已被证明调节大脑衰老和神经再生。了解其浸润与脑驻留细胞相互作用的机制至关重要。我们发现TNF-α处理的HPCs分泌趋化因子，促进活化原代人T细胞的CXCR3依赖性趋化，表明海马NSCs可能在神经炎症过程中直接招募T细胞，这与小鼠嗅觉NSCs中的发现一致。这表明跨越神经发生微环境和物种的保守机制，其中慢性TNF-α重新编程NSCs向免疫细胞招募。
除了NSCs外，小胶质细胞激活被报道通过CXCL10介导CD8+ T细胞招募并促进衰老相关的白质变性。因此，多种中枢神经系统细胞类型可能在衰老和神经退行性病变中合作通过CXCR3配体招募T细胞。
我们证明IFNAR和JAK拮抗作用消除了TNF-α刺激HPCs衍生的CM对T细胞趋化的趋化作用，表明自分泌/旁分泌I型IFN信号传导是CXCR3配体分泌的主要驱动因素。这种机制与肾炎模型一致，其中TNFR2诱导的IFN-β自分泌信号传导促进单核细胞招募。
除了促进T细胞趋化外，HPCs分泌的CXCR3配体可能对神经发生微环境产生直接有害影响，因为CXCR3激活已被证明促进海马神经元高兴奋性。
CXCL10和CXCL11由IFN-γ上调，衰老神经发生微环境中浸润的IFN-γ产生CD8+ T细胞可能促进NSCs的CXCR3配体进一步分泌，可能创建增强T细胞招募的反馈回路。这可以解释为什么CD8+ T细胞被发现靠近NSCs。在海马中增加CD8+ T细胞数量已被证明会降低增殖性祖细胞和DCX+新生神经元的数量。这种效应可能通过IFN-γ分泌介导，已被证明对NSCs有负面影响。一致地，CXCL10抑制增强神经母细胞产生，可能通过减少T细胞浸润。因此，TNF-α可能通过驱动NSCs中抗神经发生的I型IFN信号传导和招募通过IFN-γ抑制神经发生的CD8+ T细胞来损害AHN。阻止适应性免疫细胞浸润神经发生微环境可能代表改善衰老和神经退行性病变中认知障碍的治疗策略。鉴于NSCs数量稀少，未来体内研究需要确定它们对神经炎症中T细胞招募的贡献。
TNF-α诱导的人HPCs从神经发生到免疫功能的转变可能代表对感染或损伤的保护性适应。由于神经发生在能量上代价高昂，将细胞资源重新定向以启动免疫反应可能有利于解决潜在的促炎性挑战。
总之，我们的结果提供了关于慢性TNF-α如何改变人HPCs从神经发生向免疫功能命运的见解，阐明了这种转变的分子机制。此外，这项工作解释了I型IFN信号传导在TNF-α水平升高的衰老和神经退行性病变中的新兴出现，并将HPCs确定为慢性炎症进展中直接参与者。
【全文结束】