摘要
背景/目的： FIB-4指数是一种用于预测肝纤维化的实验室检测方法。本研究旨在调查FIB-4指数与脑内出血（ICH）患者血肿扩张之间的关联。方法： 对98名连续ICH患者的记录进行了回顾性审查，根据FIB-4指数分为两组：第1组（FIB-4 ≤ 2.67）和第2组（FIB-4 > 2.67）。记录了人口统计学数据、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、入院时和入院后72小时内的颅脑CT扫描的血肿体积、血肿扩展、死亡率以及出院和首次随访时的改良Rankin量表（mRS）评分。结果： 第1组（FIB-4 ≤ 2.67）包括75名患者（28名（37.3%）女性，47名（62.7%）男性），第2组（FIB-4 > 2.67）包括23名患者（6名（26.1%）女性，17名（73.9%）男性）。评估血肿扩张预测因子的多变量回归分析结果显示，年龄和FIB-4指数 > 2.67与血肿扩张有独立关联。年龄增加与血肿扩张可能性降低相关（OR 0.941，95% CI 0.901-0.983，p = 0.012）。FIB-4指数 > 2.67表明与FIB-4指数 ≤ 2.67相比，血肿扩张的倾向显著增加（OR 4.12，95% CI 1.215-13.980，p = 0.032）。结论： 本研究结果显示，FIB-4指数升高与血肿扩张相关。需要更大规模的前瞻性研究来确认这种关系并为临床实践提供有价值的见解。
关键词： FIB-4指数；血肿扩张；肝纤维化；脑内出血
1. 引言
血肿扩张是一种常见且具有重要临床意义的并发症，约三分之一的自发性脑内出血（ICH）患者会出现这种情况，是随后残疾和死亡的主要决定因素[1]。识别与血肿扩张相关的因素对于指导预防血肿扩张并改善患者预后的治疗至关重要。
肝硬化已被认为是一种增加出血性卒中风险以及随后血肿扩张的状况[2]。潜在机制被认为涉及血清渗透压变化、凝血酶产生增加和全身炎症[3,4,5]。然而，隐匿性肝功能障碍对脑内血肿扩张的影响也值得关注[6,7]。肝纤维化是高级慢性肝病的亚临床前体，通常保持无症状[8]。虽然肝纤维化与缺血性卒中和其他心血管事件的关系已得到充分证实，但很少有研究专门调查其对血肿扩张的影响[6,9]。
Fibrosis-4（FIB-4）指数是一种经过验证的非侵入性生物标志物，用于估计亚临床肝纤维化[10]。因此，本研究旨在评估FIB-4指数与自发性ICH患者中血肿扩张之间的关联。
2. 材料和方法
2.1. 研究人群
对两家大学医院卒中单元收治的被诊断为自发性ICH的患者在医院信息系统中的所有记录进行了回顾性审查，时间范围为2017年9月至2025年6月。如果患者出现静脉溶栓治疗继发的颅内出血、出血性素质、窦静脉血栓形成、缺血性卒中或脑血管畸形，则将这些患者从研究中排除。此外，开始逆转治疗的患者也从研究中排除。根据自发性脑内出血的AHA/ASA指南，对于收缩压（SBP）在150-220 mmHg之间的患者，我们旨在将SBP降至约140 mmHg（目标范围130-150 mmHg）；而对于SBP > 220 mmHg的患者，则使用连续静脉抗高血压治疗并频繁监测血压[11,12]。
2.2. 临床和功能评估
记录了基线人口统计学数据、血管危险因素、抗血小板或抗凝药物使用情况以及入院时的血压值。使用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评估入院时的神经学严重程度。使用改良Rankin量表（mRS）在出院和首次门诊随访时评估功能结果。将随访时mRS评分≥3的患者归类为功能结果不良[13]。
2.3. 影像学评估
在最初和入院后72小时内（平均±SD：28.32±22.59小时；范围：6-72小时）进行颅脑CT扫描。使用在此期间获得的基线和随访扫描计算血肿体积。排除了23名患者的分析：4名患者在获得随访CT前死亡，5名患者未进行随访CT，14名患者在初始扫描后72小时以上进行了随访CT（图1）。
记录了脑室内出血的存在，以及与血肿扩张相关的CT标志物，包括混合征、黑穴征、岛征和漩涡征。还记录了CT血管造影上斑点征的存在。如果从先前或当前的颅脑MRI扫描中可获得梯度回波序列或磁敏感加权成像（SWI），则根据波士顿标准2.0评估患者是否存在脑淀粉样血管病（CAA）[14]。
所有患者的血肿体积均使用ABC/2方法在入院和入院后72小时内进行的随访颅脑CT上计算。在此方法中，测量显示最大出血区域切片上的最长直径（A）和垂直直径（B）。通过将每个CT切片与最大出血区域进行比较，确定包含出血的切片数量（C）：>75%的累及计为1，25-75%计为0.5，<25%计为0。然后将体积（cm³）计算为（A × B × C）/2[15]。
血肿扩张定义为在入院后72小时内进行的随访脑CT扫描上，血肿体积增加超过33%或超过6 mL[16]。
所有影像学测量均由同一位研究人员评估，且该研究人员对分组情况不知情。
2.4. 肝纤维化评估
使用FIB-4指数评估肝纤维化。它使用以下既定公式计算，该公式源自入院时的外周血参数：年龄（年）× AST（U/L）/血小板（10⁹/L）× √ALT（U/L)[9]。根据年龄调整的FIB-4评分将研究参与者分为两组。FIB-4值≤2.67的患者被分配到第1组，值>2.67的患者被分配到第2组[17]。2.67的临界值是基于先前验证研究的证据，支持其识别高级肝纤维化的能力，包括来自土耳其队列的数据[18]。有6名患者已知患有肝病。第1组中有3名患者被诊断为轻度脂肪肝，尽管肝功能测试正常。在第2组中，3名患者中确定了特定病理：包虫囊肿、肝腺瘤和脂肪肝。
2.5. 统计分析
使用SPSS Statistics 16.0软件（SPSS, Inc., Chicago, IL, USA）进行统计分析。分类变量总结为计数（n）和百分比（%），连续变量总结为平均值±标准差（SD）或中位数（最小值-最大值）值，取决于分布。应用卡方检验比较各组之间的分类变量。使用独立学生t检验或单因素方差分析（ANOVA）分析正态分布数据的连续变量，对非正态分布数据应用Mann-Whitney U或Kruskal-Wallis检验。根据数据分布，使用Pearson或Spearman相关系数进行相关分析。进行二元逻辑回归分析以识别与二分结果变量相关的独立危险因素。所有分析均在95%置信水平下进行，统计显著性定义为p < 0.05。
使用容差和方差膨胀因子（VIF）正式评估了独立协变量之间的多重共线性，特别是年龄和FIB-4指数之间的多重共线性。VIF < 2.5被视为表示不存在显著多重共线性的指标。分析显示年龄的VIF为[1.249]，FIB-4 > 2.67的VIF为[1.249]，证实了模型的稳定性。
3. 结果
基线特征
98名患者包括75名（76.5%）在第1组（FIB-4 ≤ 2.67）（28名女性[37.3%]和47名男性[62.7%]；平均年龄63.4 ± 12.3岁），以及23名（23.5%）在第2组（FIB-4 > 2.67）（6名女性[26.1%]，17名男性[73.9%]；平均年龄77 ± 10.2岁）。第2组的患者明显比第1组的老（p ≤ 0.001）。两组的基线和临床特征总结在表1中。
在危险因素方面，两组之间未观察到差异，包括糖尿病、高血压、心房颤动、高脂血症、充血性心力衰竭、冠心病、高脂血症、既往短暂性脑缺血发作或卒中、吸烟、饮酒、肝病史以及抗血小板和抗凝药物的使用（p > 0.05）。入院时的收缩压和NIHSS评分在两组之间相当（p = 0.995和p = 0.286，分别）。
在记录中，参与研究的43名患者有CT血管造影可用。在这些CT血管造影中检测到3个斑点征。
低FIB-4组（≤2.67）的患者比高FIB组表现出更频繁的深部ICH（57.3%对39.1%），而脑叶出血在第2组（FIB-4 > 2.67）中显著更常见（56.5%对29.3%，p = 0.049）（表2）。关于病因，高血压ICH主要在低FIB-4组中观察到（88.0%对56.5%），而脑淀粉样血管病相关ICH在FIB-4指数>2.67的患者中显著更普遍（34.8%对10.7%，p = 0.03，表2）。
血肿扩张定义为在入院后72小时内进行的随访脑CT扫描上，血肿体积增加超过33%或超过6 mL[16]。在35名患者中的4名，血肿增加了6 mL；在28名患者中，增加了33%；在3名患者中，两者都存在。
在基线和入院后72小时随访的血肿体积方面，两组之间未确定显著差异。脑室内出血、不规则血肿形状和特定的非对比CT扩张标志物（混合征、岛征、卫星征和黑穴征）的频率在两组中相似（所有p > 0.05）。尽管FIB-4 > 2.67的患者比FIB-4 ≤ 2.67的患者更频繁地出现血肿扩张（52.2%对30.7%），但差异无统计学意义（p = 0.060）。
包括住院死亡率、出院时mRS评分和随访时不良功能状态在内的临床结果在第1组和第2组之间相当（表1）。
评估血肿扩张危险因素的多变量回归分析结果显示，年龄和FIB-4指数>2.67与血肿扩张独立相关。年龄越大，血肿扩张的可能性越低（OR 0.941，95% CI 0.901-0.983，p = 0.012）。FIB-4指数>2.67的患者与FIB-4指数≤2.67的患者相比，血肿扩张的几率显著增加（OR 4.12，95% CI 1.215-13.980，p = 0.032，表3）。
4. 讨论
在这项回顾性队列研究中，FIB-4指数被用作肝纤维化的非侵入性替代标志物，以调查亚临床肝病与血肿扩张之间的关系。脑叶出血和脑淀粉样血管病的患病率在FIB-4 > 2.67组中更为常见。多变量回归分析结果显示两个显著的独立危险因素：尽管年龄较大出人意料地与血肿扩张可能性较低相关，但FIB-4指数升高与这种结果的风险增加密切相关。
显性肝病和肝酶升高的影响对血肿形成和扩张的影响已有充分记录[19,20,21,22]。然而，这种关系在亚临床肝病的背景下仍不太明确。虽然本研究结果与一些先前的研究一致，这些研究提示肝纤维化与血肿扩张之间存在关联[4,16]，但也有一些研究未能证明这种联系[5]。肝纤维化的潜在病理生理学，与高级肝病类似，可能涉及凝血障碍、血管炎症和内皮功能障碍的复杂相互作用[20,21,22]。这些机制是否完全解释亚临床阶段观察到的风险仍是一个需要进一步前瞻性验证的假设。
关于临床结果，本研究的住院死亡率在各组之间相当，肝纤维化指数与死亡率没有独立相关。这与Parikh等人的发现部分不同，后者报告纤维化指数与90天死亡率显著相关[6]。尽管Tan等人报告称，单个酶如AST和ALP的亚临床紊乱与ICH后不良结果在单变量模型中相关，但这些关联在调整混杂因素后通常消失[23]。
年龄较大是ICH后不良临床结果的明确预测因子，尽管其与血肿扩张的关系仍不一致。在本研究中，年龄增加出人意料地与血肿扩张可能性较低相关，尽管高FIB-4队列明显更年长。先前的大规模观察性研究表明，年龄较大与总体死亡率和功能恢复不良更密切相关，而不是与活跃的血肿扩张本身[24,25,26]。相对年轻患者中观察到的血肿扩张倾向更高可能反映了更活跃的出血动力学和显著的基线血压变异性。此外，这种差异很可能反映了不同年龄组中ICH病因的转变。年龄相关的血管顺应性和止血反应变化也可能调节这种出血行为。最终，当前研究结果表明，年龄不是HE的孤立预测因子，而是与潜在的血管病理和FIB-4等系统标志物动态交互，强调了ICH中多维风险分层的必要性。
另一个值得注意的发现是，FIB-4指数高的患者中脑叶出血和脑淀粉样血管病（CAA）的患病率显著更高，支持系统性纤维化负担与脑小血管病理之间的潜在联系。先前的一项研究表明，FIB-4指数与脑叶ICH患者的较大血肿体积和较差临床结果呈正相关，但与深部ICH无关[7]。此外，脑叶出血与更大的扩张率和更大的体积相关[27]。这些发现表明，FIB-4可能不仅作为肝纤维化的标志物，还作为脑微循环血管脆弱性的指标[5,6,7]。与脑叶出血和脑淀粉样血管病的观察到的关联进一步加强了以下假设：内皮功能障碍和慢性炎症等共同病理生理机制可能支撑这种关联[7,27,28,29]。因此，FIB-4可能在脑叶ICH患者的危险分层和预后评估中具有潜在益处[6,7,23,27]。
本研究有几个局限性。一个是回顾性设计和相对较小的样本量，特别是在高FIB-4组（n = 23）。这限制了总血肿扩张事件的数量（n = 35），在控制众多协变量时引入了统计过度拟合的风险。为了减轻这一点，我们使用了一个简化的回归模型，重点关注关键临床驱动因素。尽管由于样本量限制无法将关键影像学指标（如CT斑点征或确切的CT窗口时间）整合到最终的多变量回归中，但单变量检查显示两组之间非对比CT标志物没有显著的基线不平衡。严格需要更大规模的多中心前瞻性队列来使用高维协变量调整验证这些发现。ABC/2方法中可能存在测量误差。这种测量方法可能不会在各组之间随机分布。
5. 结论
总之，入院时FIB-4指数升高（>2.67）与自发性ICH患者血肿扩张风险增加独立相关。在急性情况下常规计算FIB-4指数可能提供初步的预后见解，可能帮助临床医生识别需要更密切监测的患者。然而，这些发现是否可以安全地指导特定的治疗策略，如强化血压管理或止血干预，仍有待确定。需要未来更大规模、前瞻性多中心研究来验证这些发现并阐明将肝生物标志物与脑微血管结果联系起来的潜在机制。
作者贡献
概念化：M.H.S.和C.T.I.；数据整理：B.T.Y.、D.S.M.和E.İ.G.M.；形式分析：M.H.S.；调查：M.H.S.、B.T.Y.、M.G.和C.T.I.；方法论：M.H.S.和C.T.I.；项目管理：M.H.S.和B.T.Y.；资源：B.T.Y.、D.S.M.和E.İ.G.M.；监督：C.T.I.、M.G.、M.H.S.和B.T.Y.；验证：C.T.I.、M.G.、M.H.S.、B.T.Y.、D.S.M.和E.İ.G.M.；可视化：D.S.M.和E.İ.G.M.；写作—原始草稿：B.T.Y.；写作—评审和编辑：C.T.I.、M.G.、M.H.S.、B.T.Y.、D.S.M.和E.İ.G.M. 所有作者均已阅读并同意发表的稿件版本。
资金
本研究未获得外部资金。
机构审查委员会声明
该研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的，并获得了安卡拉大学医学院伦理委员会的批准（2025/501和2025年6月27日），用于涉及人类的研究。
知情同意声明
由于该研究是回顾性的，因此免除了患者同意。
数据可用性声明
研究中分析的数据集可根据合理请求从通讯作者处获得。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突。
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