正常衰老、认知衰退和阿尔茨海默病中的嗅觉缺陷：对研究和实践意味着什么 - 认知障碍

阿尔茨海默病(AD)的标志性病理特征——神经原纤维缠结，在AD患者病程早期就出现在嗅球中，生前的气味识别缺陷与尸检时发现的嗅球及其投射区域的缠结相关(1,2)。因此，在初步临床研究确立了AD患者相比认知完整对照组存在嗅觉缺陷(3,4)后，后续研究聚焦于嗅觉缺陷在预测轻度认知障碍(MCI)向AD转变以及与无认知障碍老年人认知衰退关联方面的价值(5,6)。最突出的缺陷是气味识别，即在鼻孔处识别特定气味的能力，通常在多项选择测试的背景下进行。这类测试对人类有用，因为与其它哺乳动物物种(如犬类和啮齿类)相比，人类的嗅觉能力明显较差，因此需要使用气味差异极大的多项选择项，例如在最广泛使用的气味识别测试——刮擦嗅闻宾夕法尼亚大学气味识别测试(UPSIT)(7)中，一个项目提供的选项是稀释剂、樱桃、椰子和切达干酪。UPSIT存在微小的跨文化差异，针对特定国家/地区的不同语言版本也可获得。气味辨别(即区分两种气味)的缺陷也出现在MCI和AD患者中，但在区分患者组方面不如气味识别那么显著(7)。气味敏感性（即能够检测到气味的阈值，通过以不同浓度依次呈现相同气味来测试）也可能受损，但这种下降通常发生在疾病过程的后期。这些发现表明，MCI和AD中的嗅觉缺陷主要不是鼻腔气味检测的外周缺陷，而是嗅球(神经原纤维缠结存在的地方)以及接收嗅球输入的区域（梨状皮层、海马体和内嗅皮层、眶额皮层）中的中枢气味识别缺陷。可能在这些区域被控制和调节的气味记忆和气味命名在气味识别过程中起着关键作用。

正常衰老中的嗅觉

随着年龄增长，气味识别能力普遍下降，这种下降在70岁以上显著加速(13)。一些针对无认知障碍老年人的研究证实了年龄与嗅觉测试分数之间存在反向相关(2,16)。实际上，这意味着嗅觉测试的绝对分数不能用来定义异常，需要像神经心理学测试分数那样进行年龄调整。性别是另一个需要考虑的因素；女性在气味识别测试中的得分略优于男性，但这种差异不如年龄效应那么显著，并且在涉及严重嗅觉病理的疾病(如AD)中最小化。

老年认知衰退与嗅觉

越来越多的证据表明，气味识别缺陷与认知衰退以及从正常认知向MCI的转变相关(2,6)。在我们对北曼哈顿1037名平均年龄80岁的多民族社区队列的研究中，气味识别障碍在预测认知完整参与者认知衰退方面的表现优于通过12项6次选择性提醒测试识别的言语情景记忆缺陷(6)。这引发了一个有趣的问题：在筛查有认知衰退风险的老年人时，气味识别测试是否可能优于记忆测试，无论是为了未来研究的预后还是治疗目的。流行病学研究的其他证据支持气味识别缺陷与未来认知衰退相关的观点(14,15)。因此，早期嗅觉障碍可能标志着早期阿尔茨海默病理，可作为临床前检测策略的一部分，尽管在认知完整个体中这种效应的大小(大多数研究中比值比范围为1.5至2.0)并不大，气味识别测试需要与其他措施结合使用。

嗅觉、轻度认知障碍与阿尔茨海默病

在临床和流行病学样本中，我们已经证明从正常到MCI再到AD，气味识别缺陷明显增加(4,6)。在我们对148名广泛定义的MCI门诊患者的纵向研究中，基线气味识别缺陷与从MCI向AD转化的风险增加4倍相关，并在预测从MCI向AD转化方面贡献了独特的方差(5)。除了UPSIT分数外，言语情景记忆测量、功能衰退的报告者报告、海马体和内嗅皮层萎缩也预测了从MCI向AD的转变。这些测量之间的相关性不强，这强化了以下观点：可能需要评估多种临床标志物和生物标志物（如气味识别缺陷）以提高诊断和预测准确性。

嗅觉测试的局限性

UPSIT具有高度可靠性且经过良好验证，较短版本的测试在区分患者组和预测长期结果方面似乎不够稳健(5)。其他与UPSIT相当的测试可用，但它们尚未经过如此广泛的测试。气味识别测试使用的实际限制是，如果测试时存在吸烟和上呼吸道感染，可能会受到影响，并且有少数人患有先天性嗅觉缺失症，因此无法进行此类测试。此外，这些测试特异性不高，在精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆以及可能的血管性痴呆中也可能出现异常。因此，如果将气味识别测试用于筛查或估计预后，排除这些情况非常重要。

结论

在阿尔茨海默病中，证据表明嗅觉功能障碍(通常通过气味识别测试评估)可能在疾病过程的早期出现，甚至在临床前阶段，此时此类测试可能优于言语情景记忆测试。作为筛查工具用于识别一般人群中认知衰退风险个体时，嗅觉测试可能需要与其他措施结合使用。对于正常老年人的认知衰退以及从正常向MCI的转变，其预测效用中等；而对于从MCI向AD的转变，预测效用较强。嗅觉缺陷在预测中贡献的独特方差表明，将其与其他测试结合用于此类目的可能特别有用。与其它生物标志物相比，这些缺陷的相对效用尚未在大样本中得到严格测试。与嗅觉相关的年龄变化确实存在，但其他MCI和AD标志物(包括认知测试表现、MRI萎缩测量、FDG PET和淀粉样蛋白PET异常，以及脑脊液中淀粉样蛋白β42减少和tau及磷酸化tau增加)也存在年龄相关变化(9-12)。除了易于管理且因其相对低廉的价格而具有成本效益的优势外，气味识别测试可能是一个有用的测量方法，用于选择/分层认知障碍患者的治疗试验，或认知完整个体的预防试验，因为嗅觉缺陷可以预测认知完整个体的认知衰退，并且是AD神经病理学的早期生物标志物。气味识别测试目前主要仍是研究工具，但一些临床实践者确实使用它们。在这种情况下，只有当与全面的临床、神经心理学评估以及必要时的影像学评估结合使用时，才应为表现出认知衰退且诊断不确定的患者进行气味识别测试，同时考虑在进行气味识别测试前需要排除的条件。

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