1. 引言
心血管疾病(CVD)，特别是冠状动脉疾病(CAD)，仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。除了糖尿病、血脂异常、高血压和慢性炎症等传统危险因素外，近期研究突显了肠道-心脏轴在CAD发病机制中的关键作用。肠道衍生分子如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和三甲胺N-氧化物(TMAO)已被证明通过其对代谢、内皮功能和炎症的影响，可能调节动脉粥样硬化的发展[1,2]。
GLP-1和GIP分别是肠道L细胞和K细胞分泌的肠促胰岛素激素，两者均以葡萄糖依赖方式增强胰岛素分泌。此外，它们已被证明影响脂质代谢、内皮功能和炎症通路，从而可能调节动脉粥样硬化的进展[2]。特别是GLP-1，通过改善内皮功能和减少炎症，发挥血管保护作用[3,4]。它还通过降低非酯化脂肪酸和降低餐后甘油三酯水平来改善脂质代谢[2]。这些益处使得GLP-1受体激动剂在2型糖尿病治疗中得到广泛应用，特别是因为它们已被证明能够降低高风险患者的心血管事件[5]。
GIP也可能通过多种机制影响心血管功能。研究表明，GIP通过一氧化氮分泌调节血管舒张，并调节血管炎症和白细胞粘附。此外，GIP可能通过促进脂肪组织中的脂质摄取和处理来影响脂质代谢。然而，在肥胖和2型糖尿病等代谢紊乱状态下，GIP的生理效应可能向更致动脉粥样硬化方向转变，这引发了关于其在心血管健康中双重作用的疑问。尽管GIP受体激动剂或拮抗剂在CVD中的治疗潜力仍在研究中，但新兴证据表明GIP可能在动脉粥样硬化发展中扮演更复杂且依赖于环境的角色[6]。
肠道-心脏轴中的另一个关键参与者是TMAO。它是一种微生物代谢物，由肝脏氧化三甲胺(TMA)生成，而TMA则来源于饮食胆碱、L-肉碱和磷脂酰胆碱的微生物代谢[7]。TMAO已被牵涉到各种致动脉粥样硬化机制中，包括促进炎症、破坏胆固醇代谢以及增强血栓形成潜力[8]。虽然TMAO与不良心血管结局相关，但其因果作用仍不确定，特别是考虑到证据显示在健康人群中对早期动脉粥样硬化没有显著贡献。需要进一步研究来阐明微生物群衍生TMAO在动脉粥样硬化中的作用[8]。鉴于其与脂质代谢和炎症的关联，TMAO可能成为连接饮食、肠道微生物群和心血管风险的纽带[9,10]。
虽然已对GLP-1、GIP和TMAO对心血管和代谢健康的个体效应进行了研究，但它们的相互关系及其与生化标志物和血浆脂质组成的关联仍未得到充分探索。因此，这项探索性横断面研究旨在评估在进行诊断性冠状动脉造影的患者中，空腹血浆GLP-1、GIP和TMAO水平是否与CAD严重程度(通过Gensini评分确定)相关。次要目标是检查它们与常规生化参数和血浆脂肪酸组成的相关性，以生成关于其在CAD背景下潜在相关性的假设形成性临床见解。
2. 材料与方法
2.1 研究设计与参与者
在这项横断面研究中，招募了心脏病学部门就诊的患者。研究获得了马尔马拉大学医学院伦理委员会的伦理批准，所有程序均根据批准的方案进行(批准编号：09.2020.383，批准日期：2020年4月3日)。我们尊重受试者的隐私权，并从所有参与者处获得书面知情同意。
在因疑似心肌缺血的运动性胸痛而接受临床指征冠状动脉造影的患者中，连续招募了61名患者。血管造影的指征基于常规临床决策，包括症状特征、心血管风险概况以及必要时的非侵入性测试。排除标准包括患有终末期肾病或活动性恶性肿瘤等严重合并症的患者、孕妇以及18岁以下的患者。
在血管造影时，向参与者发放结构化问卷以获取有关其生活习惯、病史和人体测量数据的信息。身体质量指数(BMI)使用公式BMI(kg/m²)=体重(kg)/身高²(m²)计算。
2.2 冠状动脉造影数据和Gensini评分计算
冠状动脉造影程序通过6或7法国诊断导管经股动脉或桡动脉途径进行，使用商业可用的血管造影系统(Artis Zee biplane; Siemens Healthcare, Erlangen, Germany)，按照当前标准技术进行。参与者中冠状动脉粥样硬化的程度和严重程度使用Gensini评分进行定量计算，该评分考虑了管腔狭窄的程度和狭窄的解剖位置[11]。根据Gensini评分，患者被分为三组：Gensini 0(正常冠状动脉)、Gensini 1-23(中度CAD)和Gensini > 23(重度CAD)。这种分类基于先前发表的阈值以及对本队列中评分分布的检查，显示Gensini评分约为23时存在自然分离[12]。正常冠状动脉定义为无血管造影可见狭窄；然而，由于缺乏专用功能评估，无法排除未检测到的微血管功能障碍。
2.3 生物样本采集和常规生化参数分析
在冠状动脉造影程序前，所有患者经过一夜禁食后，用含和不含EDTA-抑肽酶的试管采集血样。选择禁食样本以确保标准化代谢条件并减少与近期食物摄入和胃动力相关的变异性。这允许对测量参数的基线水平进行标准化评估。获得血浆和血清后，将其储存在-80°C直至进行分析。使用自动生化分析仪(Beckman Coulter AU5800, Beckman Coulter, Inc., Brea, CA, USA)测定血清葡萄糖、胰岛素、甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)和总胆固醇水平。随后，使用公式计算极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)浓度(VLDL = 甘油三酯/5)，(LDL = 总胆固醇 - HDL - VLDL)。HOMA-IR计算为禁食胰岛素与禁食葡萄糖的比率。
2.4 血浆中GLP-1、GIP和TMAO水平的测定
使用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(Elabscience, Wuhan, China; Sunred, Shanghai, China)对血浆GLP-1、GIP和TMAO水平进行定量。按照制造商的说明进行测定，并使用微孔板读数仪在450 nm处测量吸光度。
2.5 脂肪酸提取和GC-MS分析
根据Bligh和Dyer方法[13]从血浆样本中提取脂肪酸。随后，按照Christie等人所述将这些提取的脂肪酸转化为脂肪酸甲酯(FAMEs)。使用气相色谱-质谱联用仪(GC-MS QP2010; Shimadzu Scientific Instruments, Kyoto, Japan)分离和分析FAMEs[14]。分析过程中使用FAMEWAX色谱柱(30 m × 0.32 mm内径，0.25 μm膜厚；Restek, Bellefonte, PA, USA)。离子源温度设置为240°C，检测器区域温度设置为250°C。载气氦气流速为3 mL/min。进样器温度设置为250°C。炉温从130°C开始，以每分钟3°C的速率升至240°C，并保持5分钟。样品以1:10稀释度和1 μL体积注入仪器。通过将分析结果形成的脂肪酸峰与FAME标准品匹配来识别(The Food Industry 37 FAME mix, 35077 Restek Bellefonte, PA, USA)。每种脂肪酸的量表示为总血浆脂肪酸的百分比。计算了总饱和脂肪酸(SFAs)、单不饱和脂肪酸(MUFAs)、多不饱和脂肪酸(PUFAs)、n-6 PUFAs、n-3 PUFAs以及n-6/n-3 PUFA比值的百分比。
2.6 统计分析
使用Jamovi软件(版本2.3.26；悉尼，澳大利亚)进行描述性和推断性统计分析。使用R软件(版本4.4.1；R统计计算基金会，维也纳，奥地利)进行有序逻辑回归分析，使用ordinal、Brant和VGAM包。
分类变量表示为频率(n)和百分比(%)，并使用卡方检验进行比较。连续变量对正态分布数据表示为均值±标准差(SD)，对非正态分布数据表示为中位数与四分位距(IQR, 25th-75th百分位)。分别使用Shapiro-Wilk和Levene's检验评估正态性和方差同质性。对于两组比较，根据适当情况使用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验。对于涉及三个或更多组的比较，应用单向方差分析(根据方差等同性使用Fisher's或Welch's)或Kruskal-Wallis检验。Tukey's HSD事后检验用于成对比较。鉴于探索性设计和有限的样本量，为避免过度II类错误风险，未进行额外的多重比较校正。在单变量分析中显著的变量随后被纳入有序逻辑回归模型。根据数据分布，使用Pearson或Spearman相关系数分析相关性。p值<0.05被认为具有统计学意义。
3. 结果
3.1 研究人群的基本特征
研究包括61名连续患者，其中33名为男性，28名为女性(p=0.786)。男性和女性的平均年龄相似，分别为59±10岁和60±13岁(p=0.617)。虽然女性的BMI往往高于男性(31.95±7.37比29.75±4.90)，但差异无统计学意义。发现男性的Gensini评分显著高于女性，表明男性亚组的血管造影CAD严重程度更高(中位数(IQR)：19.5(6.6-45.0)比6.0(1.0-18.4)，p=0.013)。
基线实验室测量显示中位葡萄糖为114(IQR:103-159)mg/dL，胰岛素11.39(IQR:7.00-17.50)mU/L，胰岛素抵抗稳态模型评估(HOMA-IR)3.37(IQR:1.97-5.83)，甘油三酯127(IQR:87-196)mg/dL，VLDL 25(IQR:17-39)，LDL 108(IQR:90-145)mg/dL，以及平均HDL和总胆固醇水平分别为40±11 mg/dL和187±50 mg/dL。队列中空腹GLP-1、GIP和TMAO的中位水平分别为1.12(IQR:0.80-1.54)pg/mL、208(IQR:129-379)pg/mL和2.55(IQR:2.23-3.02)ng/mL。在这些参数中，只有GLP-1水平在性别间显示出显著差异，女性高于男性(p=0.033)。
评估了在血清中具有可量化浓度且在样本中一致可检测的脂肪酸。为便于解释，结果既单独检查，也按代谢类别检查：SFAs、MUFAs和PUFAs，包括n-3和n-6亚组。还计算了n-6/n-3比值，因其具有已确立的心脏代谢相关性。在所有患者血浆中检测到的最丰富的血浆脂肪酸是棕榈酸(43.42%)、硬脂酸(18.21%)、亚油酸(15.12%)、油酸(8.62%)、花生四烯酸(4.92%)、二十二碳六烯酸(DHA)(1.90%)、二高-γ-亚麻酸(DGLA)(1.40%)和十四烷酸(1.26%)。按脂质类别汇总，SFAs占总血浆脂肪酸的65.25±2.94%，MUFAs占10.71±1.81%，PUFAs占24.04±2.27%。n-6/n-3 PUFA比值的中位数为10.33(IQR:8.49-13.01)。
3.2 根据Gensini评分对患者进行比较
根据Gensini评分，将参与研究的患者分为三组进行统计评估：冠状动脉正常者(Gensini 0)、中度CAD患者(Gensini 1-23)和重度CAD患者(Gensini > 23)(表1)。在纳入研究的患者中，9人在正常冠状动脉组，31人在中度CAD组，21人在重度CAD组。随着Gensini评分类别的提高，男性患者的比例逐渐增加。中度和重度CAD组的患者与正常组相比，吸烟和饮酒率更高。高血压和糖尿病的频率在Gensini评分较高的组中也更高。
首先使用单变量分析检查研究变量与Gensini评分类别之间的关联。在各组间显示显著差异的变量随后被选入多变量分析。
在单变量分析(表1)中，与正常冠状动脉组相比，中度(p=0.204)和重度(p=0.130)CAD组的平均年龄较高；然而，这些差异未达到统计学显著性。当根据这些组检查患者的BMI值时，中度CAD组的BMI值在数值上高于正常组(p=0.194)，而重度组低于中度组(p=0.057)，尽管这些差异未达到统计学显著性。观察到GLP-1和TMAO水平在Gensini评分类别间无显著差异，而GIP水平在组间存在显著差异，中度CAD组的中位值最高。事后比较显示，重度与中度CAD相比，GIP显著较低(p=0.006)，而正常与中度(p=0.181)和正常与重度(p=0.596)之间的差异无统计学显著性。在空腹葡萄糖、胰岛素或HOMA-IR方面，各组间未观察到统计学显著差异，尽管中度CAD组的胰岛素和HOMA-IR水平最高。在甘油三酯、总胆固醇、VLDL、LDL和HDL水平方面，三组之间没有统计学显著差异。HDL水平在Gensini评分较高的组中倾向于较低，而VLDL水平倾向于较高。表1还列出了根据Gensini评分的各组血浆脂肪酸水平。当比较各组时，总SFA、MUFA和PUFA值在组间无统计学显著差异。但与其它组相比，重度CAD组的总PUFAs呈下降趋势。这种下降在总n-6 PUFAs中更为明显。当比较组间个别脂肪酸时，月桂酸和十四烷酸水平存在差异。值得注意的是，这些脂肪酸的水平随着Gensini评分的升高而平行增加。对于十四烷酸，事后分析表明正常冠状动脉组与重度CAD组之间存在显著差异(p=0.016)，而正常与中度组(p=0.371)以及中度与重度组(p=0.074)之间的比较未达到统计学显著性。
将单变量分析中显著的变量(BMI、GIP和十四烷酸)纳入经年龄和性别调整的有序逻辑回归模型(表2)。使用Brant检验评估比例优势(PO)假设，表明GIP变量违反了这一假设(p=0.006)。因此，使用部分比例优势模型(PPOM)进行分析。PPOM显示出比传统PO模型显著更好的拟合，这由似然比检验证实(LR χ²=7.51，df=1，p=0.006)。在经年龄和性别调整的有序逻辑回归分析中，十四烷酸水平与较高的Gensini评分类别独立且显著相关(β=1.254，p=0.007)。十四烷酸每增加一个标准差，处于较高Gensini评分类别的几率增加约3.5倍(OR=3.50，95% CI:1.25-9.81)。年龄与Gensini评分类别增加呈边缘关联(OR=1.07，95% CI:1.00-1.16，p=0.061)，表明CAD严重程度随年龄增长而增加的趋势，这与先前的流行病学证据一致，而性别与Gensini评分类别无独立关联。此外，经年龄和性别调整后，血浆GIP水平与Gensini评分类别无独立关联，并因违反比例优势假设和缺乏统计学显著性而被排除在最终模型之外。
3.3 变量与患者Gensini评分的相关性
进行相关性分析以评估Gensini评分与代谢和生化参数或脂肪酸组成之间的关联。在评估的变量中，GIP显示出与Gensini评分的显著负相关，表明随着血管造影疾病严重程度的增加，GIP水平往往较低。然而，如上文所示的经年龄和性别调整的有序逻辑回归分析所示，这种关联并未作为Gensini评分类别的独立预测因子持续存在。高密度脂蛋白胆固醇也显示出与Gensini评分的显著负相关，这与其在动脉粥样硬化中已知的保护作用一致。此外，Gensini评分与月桂酸和十四烷酸水平呈正相关，支持基于Gensini的亚组分析的发现(表3)。
3.4 GLP-1、GIP和TMAO的相关性分析
进一步进行Spearman相关性分析，以研究GLP-1、GIP和TMAO水平与生化或脂肪酸参数之间的关系。如表4所示，GLP-1水平与总SFAs特别是硬脂酸和花生酸呈正相关，而与总MUFAs和油酸呈负相关。这些结果表明血浆脂肪酸组成与GLP-1水平之间可能存在关联，这可能反映了脂质代谢与肠道信号之间复杂的双向相互作用。另一方面，除了与GLP-1呈正相关趋势外，GIP与任何代谢或生化参数或个别血浆脂肪酸均无显著相关性。当检查与TMAO的相关性时，发现TMAO水平与总n-3 PUFAs和DHA水平呈负相关，因此与n-6/n-3 PUFA比值呈正相关，这与TMAO可能反映致动脉粥样硬化代谢状态的假设一致。此外，尽管未达到统计学显著性，TMAO与甘油三酯、总胆固醇、VLDL和LDL水平之间的正相关也值得注意。
4. 讨论
在本研究中，我们检查了循环GLP-1、GIP和TMAO水平与CAD患者脂肪酸组成和血清生化参数之间的关系。在多变量分析中，尽管BMI和GIP在单变量分析中与CAD严重程度相关，但在调整年龄和性别后，只有十四烷酸保留了与较高Gensini评分类别的独立关联。相关性分析进一步表明，GLP-1与SFAs呈正相关，与MUFAs呈负相关，而TMAO与n-3 PUFAs呈负相关。
CAD的发展受到年龄、性别和遗传易感性等不可改变因素以及吸烟、身体活动不足、不健康饮食习惯、高血压、2型糖尿病、血脂异常和肥胖等可改变危险因素的影响[15]。与先前文献一致，在本研究中，男性患者的Gensini评分显著较高。另一方面，肥胖与CVD结局之间的关系仍存在争议，这归因于所谓的"肥胖悖论"，该悖论表明在已确诊CVD的个体中，超重可能提供生存优势。已提出几种机制来解释这一现象，包括脂肪组织衍生激素和细胞因子的保护作用，以及肥胖个体可能在分解代谢应激期间具有更大的代谢储备以增强适应能力[16,17]。在本研究中，与无血管造影可见CAD的患者相比，中度CAD患者的BMI值似乎较高，而在重度CAD组中观察到较低的BMI值。然而，这种模式在多变量调整后并未持续作为独立关联，因此应谨慎解释。同时，血浆十四烷酸(一种次要SFA)成为我们经年龄和性别调整的有序模型中唯一与较高血管造影CAD负担独立相关的脂肪酸相关参数，表明这种特定SFA可能捕获动脉粥样硬化严重程度的临床相关变异。这一观察结果在生物学上是合理的，因为十四烷酸在先前研究中被强调为一种特别升高胆固醇的SFA[18]，大型前瞻性队列报告了膳食十四烷酸摄入与冠心病发生之间的正相关[19]。此外，据报道，与对照组相比，冠状动脉粥样硬化患者的十四烷酸水平升高[20]。综合起来，我们的发现通过将循环十四烷酸与Gensini评分量化的血管造影CAD严重程度联系起来，扩展了现有文献。此外，在我们的研究中，重度CAD组的甘油三酯和VLDL水平在数值上较高，而HDL胆固醇水平随着CAD严重程度的增加而倾向于降低。此外，Gensini评分较高的患者的总PUFA和n-6 PUFA水平较低。综合起来，这些发现表明，随着冠状动脉粥样硬化进展更先进，脂质谱的描述性模式不太有利，这与先前报道一致[21,22]。然而，由于这些趋势未达到统计学显著性，应谨慎解释。
最近的研究强调了肠道微生物群衍生分子，特别是GLP-1、GIP和TMAO在CVD发展中的作用，支持肠道-心脏轴概念[23]。GLP-1和GIP在口服葡萄糖摄入后分泌，通过肠促胰岛素效应刺激胰岛素分泌，并且还发挥胰外作用，可能有助于预防心血管并发症，如最近研究所示[24,25]。
除了血糖调节外，GLP-1因其心血管效应而受到越来越多的关注。通过在血管和心脏组织中激活GLP-1受体，它可以改善内皮功能，增强缺血耐受性，抑制炎症，并稳定动脉粥样硬化斑块，特别是在药理学水平[24,26]。Yuan等人[27]和Nagase等人[28]报告了血清GLP-1水平与Gensini评分之间的负相关，表明降低的GLP-1可能表示更严重的CAD。然而，在我们的研究中，GLP-1水平与CAD严重程度无显著关联。此外，与葡萄糖、胰岛素或脂质参数未观察到显著相关性。有趣的是，GLP-1水平与SFAs呈正相关，与MUFAs呈负相关。这与实验证据一致，表明硬脂酸(一种代表性SFA)通过GPR120介导的PLCβ-PKC-IP3R信号传导刺激GLP-1分泌[29]。然而，我们的结果与体外发现相反，在体外发现中，油酸(一种主要MUFA)通过增强细胞代谢来刺激GLP-1分泌，表明体外和体内调节之间可能存在差异[30]。这些差异可能反映了体外和人类生理学中不同的调节机制。
虽然GIP以其胰岛素促分泌效应而闻名，但最近的研究强调了其在脂质代谢、炎症和心血管调节中的作用，尽管研究结果仍不一致[2]。临床前数据表明其具有抗动脉粥样硬化作用，通过减少泡沫细胞形成、巨噬细胞浸润和改善斑块稳定性[31,32]，这得到了脂肪组织、内皮和心脏组织中GIP受体表达的支持[25]。相反，一些研究报告了致动脉粥样硬化效应，包括脂质积聚以及骨桥蛋白和内皮素-1的上调[6]。在我们的研究中，除了单变量发现外，血浆GIP水平与空腹葡萄糖、胰岛素、HOMA-IR、脂质参数或个别脂肪酸无显著相关性。这可能与GIP主要是餐后生理有关，这在禁食条件下无法完全捕捉。小鼠模型中的实验研究表明，GIP可能具有抗动脉粥样硬化作用，当GIP受体信号被抑制时，这些作用会消失，突显了其血管作用的复杂性[32]。在外周动脉疾病患者中也观察到GIP升高，但在CAD中并不一致[31]。另一方面，GIP与禁食脂质缺乏相关性可能是由于其在餐后脂质处理中的主要作用，特别是在胰岛素充足条件下[33]。
虽然GLP-1和GIP都是肠促胰岛素激素，但它们分泌和系统效应的协调尚未完全了解。在我们的研究中，GLP-1和GIP水平显示出正相关，尽管不显著，这与先前发现它们共同调节但未紧密耦合的结果一致。据报道，非糖尿病个体中口服葡萄糖后GLP-1和GIP反应之间存在微弱但显著的相关性[34]，而在另一项研究中，健康个体和2型糖尿病患者一级亲属中观察到更强的关系[35]。这种高度的个体间变异性表明，它们的调节可能取决于代谢状态、胃肠道功能或受体敏感性[25]。此外，循环GLP-1和GIP水平通常同时较低，表明存在协调但间接的调节，而非直接的激素刺激[25]。这两种激素的受体在胰腺β细胞和心血管组织中共表达，双重激动剂如替泽帕肽同时靶向这两条通路，并显示出比GLP-1单药治疗更优越的血糖和减重效果，突显了这种协同方法的治疗潜力。这些观察结果导致对替泽帕肽等双重激动剂的兴趣日益增加；然而，它们在CVD管理中的作用需要进一步临床证实[2]。
TMAO是一种肠道微生物群衍生代谢物，已牵涉到心血管风险中，特别是动脉粥样硬化。当肠道微生物将胆碱和肉碱等营养物质代谢为TMA，然后在肝脏中被含黄素单加氧酶3(FMO3)氧化时形成[36]。动物研究表明，TMAO促进动脉粥样硬化病变形成、泡沫细胞积聚和血小板反应性。然而，人类数据仍不一致[8]。在我们的研究中，TMAO与甘油三酯、胆固醇和VLDL呈非显著正相关，但与总n-3 PUFAs，特别是DHA呈负相关，因此与n-6/n-3比值呈正相关，表明与促炎性脂质谱相关联。这些观察结果与先前报告一致，提出TMAO可能有助于炎症和血脂异常通路[8,36]。然而，应注意的是，循环TMAO水平受到习惯性饮食和肠道微生物群组成[37]的强烈影响，这些在本研究中未直接评估，可能有助于个体间变异性。此外，鉴于横断面设计，无法得出机制性推论。动物研究还表明，TMAO可能损害胆固醇逆向转运，促进泡沫细胞形成，并加剧内皮功能障碍[9]。
本研究有几个局限性：(1)横断面和探索性设计排除了因果推断；因此，观察到的关联应解释为关联性和假设生成性，而非机制性或预测性。(2)在我们的研究中，患者是从因CAD高前验概率而接受侵入性冠状动脉造影的有症状人群中招募的。由于侵入性冠状动脉造影通常保留给疑似或已确诊疾病的患者，具有正常冠状动脉的个体数量相对较少，这可能限制了研究的统计功效和普遍性。这种不平衡可能减弱而非夸大了观察到的组间差异。(3)患者分类基于Gensini评分，仅反映心外膜冠状动脉解剖。在我们的导管实验室中，侵入性冠状动脉造影期间未常规评估冠状动脉微血管功能障碍。因此，被归类为"正常冠状动脉"的患者可能仍然存在功能性冠状动脉异常或潜在的微血管冠状动脉疾病。在解释基于Gensini的组间比较时应考虑这种潜在的误分类。(4)使用禁食血液样本提供标准化代谢条件并评估基线肠促胰岛素水平。然而，由于GLP-1和GIP主要是餐后激素，禁食测量可能无法完全捕捉其动态生理反应。未来研究结合标准化餐挑战或餐后测试可能提供补充见解。(5)TMAO浓度受饮食摄入和肠道微生物群组成影响，这在本研究中未直接评估。(6)记录了生活方式因素和背景心血管药物，但在分析中未进行控制。因此，不能排除残余混杂。(7)参与者是从接受临床指征冠状动脉造影的转诊人群中招募的，这可能引入选择偏倚。
5. 结论
这项横断面研究强调了CAD患者中肠道衍生代谢物与血浆脂质组成之间的关联。虽然GIP显示与疾病严重程度的单变量关联，但在多变量调整后这些关联不再保留。相比之下，血浆十四烷酸水平在经年龄和性别调整的分析后仍与较高Gensini评分类别独立相关。GLP-1与SFAs和MUFAs相关，而TMAO与以较低n-3 PUFA水平为特征的脂质谱相关。总体而言，这些发现指向肠道衍生代谢物、脂质代谢和冠状动脉粥样硬化之间复杂且依赖于环境的相互作用，应被视为假设生成性的。
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