超过10%的分娩者被诊断为产后抑郁症，但由于缺乏可靠的诊断测试，这种状况很可能被低估。
在她的职业生涯中，Gregorio Marañón健康研究所的临床心理学家兼神经科学家苏珊娜·卡莫纳（Susana Carmona）利用脑成像技术研究了多种不同病症的独特脑活动模式：精神病、注意力缺陷/多动障碍和强迫症。但在2008年，她决定将重点转向一个新的领域，在进行了第一次脑成像实验后，她感到震惊。“我从未见过如此深刻和明显的改变。”她说。
这个问题是什么？怀孕。
怀孕和分娩改变了大脑和身体，这些变化远远超出了分娩本身。其中一种更广为人知但不太了解的后果是产后抑郁症（PPD）。这种形式的抑郁症通常被轻描淡写为“产后忧郁”，但实际上它更为严重。它影响到八分之一的新妈妈，但仍然被低估、治疗不足且讨论不足。
劳伦·奥斯本（Lauren Osborne）希望未来的PPD血液测试可以测量先于PPD发生的神经甾体水平的变化。
威尔康奈尔医学院
与精神疾病相关的污名存在，尤其是对于PPD。这种污名部分是由对这些疾病的生物学基础理解不足所引起的。“缺乏生物标志物损害了公众和医生对我们疾病的看法。”她说。
卡莫纳、奥斯本和其他研究人员正在努力解决这个问题。他们正在寻找可用于预测谁可能有PPD风险、哪些生物过程出现异常以及如何治疗的分子标记。最近几个月，他们的工作已经揭示了许多从大脑到血液的PPD新迹象。每一个新的发现都是这个复杂谜题的一部分。
“每一项研究都逐步推进了我们对生物学的理解。”奥斯本说。“我们只需要弄清楚如何将所有这些小片段连接在一起。”
用于PPD的血液测试
作为一名妇产科医生，奥斯本深知当前PPD筛查的不足。“我们在识别和治疗产后抑郁症方面做得非常糟糕。”她说。
医生们使用爱丁堡产后抑郁量表或患者健康问卷来评估当前的抑郁症状，或者询问患者的抑郁史或家族史。然而，所有这些策略都只是捕捉患者当前的心理健康状况，这不允许医生预测患者的PPD风险，弗吉尼亚大学的精神病学家詹妮弗·佩恩（Jennifer Payne）说。
佩恩发现了PPD的表观遗传预测因子，她希望这些因子能够帮助区分PPD患者与其他形式的抑郁症患者。
詹妮弗·佩恩
因此，诊断和治疗很容易被遗漏。一项研究表明，只有3%的PPD患者得到了正确的诊断和充分的治疗。“我们不会接受其他任何类型的疾病这样低的诊断率。”奥斯本说。
然而，PPD也提供了一个独特的机会。与其他形式的抑郁症不同，PPD明确由一个生物现象——怀孕触发。这使得通过在怀孕前、怀孕期间和分娩后跟踪个体，并测量那些最终发展成PPD的人和那些没有发展成PPD的人之间的差异，更容易找到PPD的标记。
例如，医生早就知道在怀孕期间，激素会充斥一个人的身体，以触发成功携带和分娩婴儿所需的身体变化。孕酮是一种关键的激素，它增厚子宫内膜，以支持早期胚胎发育。它继续通过防止进一步排卵和过早的子宫收缩来支持健康的妊娠。
然而，激素也被认为是PPD的潜在罪魁祸首。研究人员之前假设PPD是由于某些人突然下降的激素水平而触发的。另一种理论是PPD是由这些激素的代谢副产物与神经系统相互作用引起的。孕酮例如，可以被分解并转化为神经活性类固醇，这些分子可以与神经元上的受体结合。其中一些分子，如别孕烯醇酮，可以对关键信号通路产生积极影响，而其他分子则会产生相反的影响。
在年初发表的一项研究中，奥斯本和佩恩合作测试了这些神经活性类固醇是否与PPD相关。他们招募了100多名没有抑郁症史的孕妇，并在第二和第三孕期测量她们血液中的这些分子。分娩后，研究人员继续收集数据，发现一部分人发展成了PPD。那些最终发展成PPD的女性比其他孕妇在第三孕期孕酮水平更高。她们还具有某些神经活性类固醇（如异别孕烯醇酮与孕烯醇酮的比例）更高的比例，这些类固醇已知会对信号通路产生负面影响，而保护性效应的类固醇比例较低。
“似乎在那些最终发展成产后抑郁症的女性中，正面和负面的比率失衡了。”奥斯本说。奥斯本还不知道为什么会出现这些模式，但她怀疑分解孕酮生成神经活性产物的途径可能在早期阶段停滞，导致某些分子水平升高。她预计这些分子可能会不同程度地抑制炎症，这是她其他研究显示与PPD相关的因素。
“最终，我们可能会达到一个真正理解机制的地步，这可以帮助我们开发新的治疗方法。”她说。“但即使我们不完全理解它们代表的机制，它们仍然可以有用。”
特别是，她有兴趣开发一种血液测试，通过测量这些神经甾体的水平来估计一个人患PPD的风险。这将允许医生将高风险患者转介给额外的资源，以在分娩期间和分娩后提供更多支持，当他们可能容易患上PPD时。
佩恩是奥斯本的密切合作者，已经有了一些开发PPD测试的经验。十多年前，佩恩开始研究激素水平的变化是否通过引起DNA的分子变化（不是突变，而是表观遗传变化）来触发PPD。DNA上覆盖着小分子，如甲基，这些分子调节遗传信息的构象和可及性。这些分子附着和脱离DNA是对环境因素（包括激素水平）的反应。
通过动物研究，佩恩发现雌激素类激素对两个基因的DNA甲基化有特别强的影响：组蛋白结合基因（HP1BP3）和另一个先前与抑郁症相关的基因（TTC9B）。使用分娩前采集的血液，她发现这些基因的甲基化差异实际上预测了女性是否会发展成PPD。
“据我所知，这是第一个真正可重复的血液标记，可以预测未来的精神疾病。”佩恩说。她和她的团队已经开始与Dionysus Health公司合作开发基于其表观遗传生物标志物的血液测试。该公司目前正在开展研究，以在怀孕期间预测女性的PPD风险，并在产后期间跟踪她们，以评估预测是否准确。佩恩预计大约两年后，他们将有足够的数据支持向FDA申请调查性药物豁免。“然后我们可以开始在实际使用中研究[这项测试]。”佩恩说。
分娩重塑大脑
数千英里之外，在西班牙，卡莫纳读到了佩恩关于PPD的表观遗传学研究；她感到惊讶。“每个人都在尝试通过不同的途径来理解这一现象。”她说。“我们只是有三四个不同的拼图碎片，但拼图仍需完成。”
最让她着迷的是大脑本身。卡莫纳的小组使用磁共振成像（MRI）来随时间研究大脑的解剖结构。某些区域可以变大或变小，他们可以使用扫描来测量这种体积变化。
在最近的一项研究中，她的团队在怀孕期间和产后扫描了88名女性的大脑。他们专注于海马体和杏仁核，因为它们在情绪调节和记忆中起着重要作用——这两个因素在PPD中非常重要。正如奥斯本的研究一样，他们不知道哪些女性会发展成PPD，但他们在整个研究过程中调查了参与者的抑郁症状。
他们发现，抑郁症状更多的女性往往右杏仁核的大小增加。但对卡莫纳来说，更有趣的结果在于分娩经历如何改变了大脑。除了抑郁调查外，她的团队还调查了女性对分娩体验的积极或消极程度。分娩体验较差的女性海马体的大小增加更多，这一结果让卡莫纳感到惊讶，因为它在大脑的两个半球中都是一致的。
研究分娩体验的想法不仅来自科学文献，还来自一个母亲社区，她们通过Instagram频道@neuromaternal分享她们的经历。她们强调，分娩过程中的情感体验对其影响巨大，甚至可能比身体体验更重要。“分娩是一种如此强烈的体验，所以我们想知道什么会让它变得有力量或创伤。”卡莫纳说。
未参与该研究的奥斯本对该研究将PPD生物标志物与大脑联系起来的可能性很感兴趣。“如果我们测量大脑外部的东西与产后抑郁症有关，那一定是因为大脑中发生了某些效应。”她说。但她指出，很难解释大脑区域大小变化的功能后果。
在怀孕人群中进行MRI扫描很困难——卡莫纳对此深有体会——而且测量大脑活动所需的扫描，如正电子发射断层扫描，使用的是医生避免给予孕妇的辐射。卡莫纳目前正使用她的团队收集的纵向数据训练基于AI的算法，以预测哪些大脑变化可能增加PPD的易感性，从而减少未来诊断测试所需的扫描次数。
最终，她希望她的结果也能突出触手可及的干预措施。NeuroMaternal小组的母亲报告说，她们在分娩过程中感受到的支持使体验更加积极。“分娩体验是可以操纵的。”她说。“关注你在这一紧张时刻如何对待女性是一个非常便宜且简单的干预措施，它可以带来改变。”
即使预测PPD的测试可能还需要几年时间，佩恩希望她和其他研究人员的工作仍能引发思维转变。“我希望它能改变标准护理方式，从被动反应变为预防。”她说。
然而，目前仍有社会障碍阻碍这项工作的加速。随着传言称美国政府机构对妇女健康方面的资助被标记，这项工作的财政支持越来越有限。美国国立卫生研究院最初计划终止对绝经后妇女乳腺癌、骨质疏松症、心血管疾病等研究不足的妇女健康倡议的资金支持；然而，这一决定最近被撤销。这反映了生物医学研究中持续的趋势，卡莫纳说。“生物医学中存在性别偏见。”她说。
尽管如此，仍有一些迹象表明医学界对PPD的看法可能正在发生变化。2023年，FDA批准了首个口服药物用于治疗PPD。该药物Zuranolone是一种合成的别孕烯醇酮，这是一种佩恩和奥斯本研究过的神经活性类固醇。
虽然这种药物似乎对治疗PPD有效，但关于该疾病的原因和机制仍有许多未解之谜。“有时我们生活在一个范式中，某个脑区的某种分子似乎很重要，但我们不知道什么是原因，什么是结果。”卡莫纳说。“我们正处于试图理解产后抑郁症神经生物学基础的初期。”
她认为，将她的脑成像工作与佩恩和奥斯本的神经活性类固醇研究结合起来，可以帮助回答这些问题。但她也强调了多年流行病学和心理学研究中关于促进PPD的社会和环境因素的重要性。
对佩恩来说，生物标志物可能会为我们的理解增添新的层次，即什么是PPD，什么不是PPD。她长期以来一直怀疑PPD可能在生物学上与其他类型也可能发生在产后但不由激素水平驱动的抑郁症有所不同。她目前正在研究产后抑郁症症状女性的神经活性类固醇途径，其中一些人具有PPD的表观遗传生物标志物，而另一些人则没有。她预计那些没有表观遗传生物标志物的人可能只是患有普通抑郁症，而那些有生物标志物的人可能神经活性类固醇水平失调。
这种生物亚型分类可以揭示精神疾病中的异质性，从而导致更好的治疗方法，她说。她还希望这可以合法化那些患有PPD的女性的经历。
“我希望有一个针对精神疾病的血液测试可以减少污名，特别是针对产后抑郁症，因为这将清楚地表明这种情况有生物学基础，而不是仅仅需要振作起来做母亲。”她说。
(全文结束)
