2026年5月25日——早发性椎间盘退化部分由细胞衰老驱动，但有效的疾病修饰疗法仍然有限。研究人员报告称，清除衰老细胞药物组合达沙替尼与槲皮素在椎间盘疾病的遗传小鼠模型中降低了衰老标志物、炎症信号和退行性组织变化，而纳维托克则未显示益处。该研究确定JNK（c-Jun氨基末端激酶）信号通路是疾病进展和治疗反应的关键机制，突显了延缓脊柱椎间盘退化的潜在策略。
椎间盘退化是慢性背痛和颈痛的主要原因，但当前治疗主要集中在症状缓解而非预防疾病进展。越来越多的证据表明，细胞衰老（细胞失去增殖能力并分泌炎症因子）在加速椎间盘组织分解中起核心作用。然而，遗传易感性如何影响早期疾病发作，以及靶向衰老的疗法能否改变这一进程，此前尚未得到充分理解。
为应对这一挑战，美国托马斯杰斐逊大学西德尼基梅尔医学院骨科手术系的詹姆斯·J·马奎尔教授Makarand V. Risbud领导的研究团队，探究了清除衰老细胞疗法是否能延缓SM/J小鼠（一种自发性早发椎间盘疾病模型）的退化。研究人员比较了两种方法：靶向BCL-2家族存活蛋白的纳维托克，以及达沙替尼与槲皮素（DQ）组合——一种广泛研究的清除衰老细胞药物混合物。研究结果于2026年4月14日发表在《Bone Research》第14卷。
通过组织学、分子、影像学和转录组分析，团队系统评估了椎间盘随时间的结构、细胞和分子变化。他们发现，SM/J小鼠早在4周龄时就表现出升高的衰老标志物，早于明显的结构性退化。这种早期衰老负担伴随着炎症激活，以及与应激和细胞外基质重塑相关的基因表达变化。
Risbud教授解释道：“重要的是，早期分子变化先于可见的组织损伤，表明衰老不仅是退化的结果，更是遗传易感椎间盘的驱动因素。”
与未治疗对照组相比，达沙替尼-槲皮素治疗显著降低了椎间盘退化的严重程度。接受DQ治疗的小鼠显示出更好的髓核结构保存、减少的退行性重塑、较低的衰老标志物（如p19ARF和p21）表达，以及降低的炎症信号。值得注意的是，纳维托克未能改善分子或结构性结局，因此未观察到同等程度的益处。
更深入的转录组分析显示，DQ治疗重塑了与炎症、应激反应和细胞周期调控相关的基因表达程序，这与衰老减少和组织稳态改善一致。进一步的计算和功能分析将JNK（c-Jun氨基末端激酶）信号通路确定为与疾病进展和治疗反应相关的核心通路。
Risbud教授指出：“这些数据表明JUN信号通路是连接衰老、炎症和细胞外基质分解的汇聚枢纽，有助于解释为何达沙替尼-槲皮素的通路特异性调控有效。”
使用人类退化椎间盘细胞的功能实验支持了这些发现。抑制JUN信号重现了DQ治疗的关键效果，降低了衰老相关β-半乳糖苷酶活性并减少了炎症基因表达。这些结果表明，JUN信号可能作为椎间盘中介导衰老、炎症和组织退化的调控枢纽。
除机制见解外，该研究还凸显了对肌肉骨骼衰老和再生医学的广泛意义。短期内，这些发现深化了对遗传易感性如何与细胞衰老相互作用驱动早期椎间盘退化的理解。长期来看，它们可能指导开发靶向清除衰老细胞疗法，旨在不可逆组织损伤发生前减缓高风险人群的疾病进展。
研究还强调，清除衰老细胞药物的疗效高度依赖于具体环境，不同药物因组织类型和潜在分子通路而产生不同效果。这可能影响未来治疗设计，将关注点从广泛清除衰老细胞转向通路特异性干预。
总体而言，该研究提供了临床前证据，表明达沙替尼-槲皮素可通过抑制衰老相关通路、保存椎间盘结构、减少炎症和纤维化组织变化来延缓早期椎间盘退化，其中JUN信号通路成为潜在治疗靶点。
参考文献
原始论文标题：达沙替尼和槲皮素清除衰老细胞治疗延缓SM/J小鼠早发性椎间盘退化
期刊：《Bone Research》
DOI：10.1038/s41413-026-00526-4
关于美国托马斯杰斐逊大学
托马斯杰斐逊大学位于美国费城，是一所全国知名的学术卫生科学机构，以医学教育、生物医学研究和临床创新卓越著称。该大学通过其著名的西德尼基梅尔医学院和附属医院，将先进研究与以患者为中心的医疗保健相结合。它促进医学、工程和生命科学跨学科合作，应对复杂健康挑战。凭借对转化研究的重视，杰斐逊大学将实验室发现推进至临床应用，尤其在癌症、神经科学和肌肉骨骼疾病领域。该机构致力于改善全球健康结局。
关于托马斯杰斐逊大学Makarand V. Risbud教授
Makarand V. Risbud教授是费城托马斯杰斐逊大学西德尼基梅尔医学院的詹姆斯·J·马奎尔脊柱研究教授及骨科研究主任。他于2001年在印度国家细胞科学中心获得博士学位，随后于2001至2002年在哈佛大学接受博士后培训。他的研究聚焦于椎间盘生物学，特别是髓核细胞对缺氧和渗透应激的适应机制。他探究转录调控因子及利用间充质干细胞的再生策略，其工作高度注重转化，旨在开发椎间盘退化和脊柱疾病的疗法。
资金信息
本研究获得美国国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤病研究所（NIAMS）R01AR055655、R01AR064733和R01AR074813基金，以及Michael Michelson赠款基金（资助MVR）的支持。EJN获得葡萄牙米尼奥大学MD/PhD项目（PD/BD/128077/2016）的博士奖学金，由科学技术基金会（FCT）资助。
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