《自然·衰老》杂志发表的一项里程碑式研究显示，阿尔茨海默病风险基因APOE4会在记忆衰退症状出现前数十年悄然重塑小鼠海马体神经回路。这项研究同时揭示，一种鲜为人知的蛋白质可能成为逆转早期神经损伤的关键。
科学家早已发现携带APOE4基因变异会显著增加阿尔茨海默病风险，但其具体致病机制尚不明确。新研究首次证明APOE4会在症状出现前数十年持续改变记忆神经回路，更意外的是部分神经损伤具有可逆性。
APOE4基因的作用机制
载脂蛋白E（APOE）负责在大脑中运输脂肪和胆固醇，存在三种主要类型。与最常见的APOE3/3型相比，携带一个APOE4基因拷贝会使阿尔茨海默病风险增加3-4倍，两个拷贝则使风险提升至10-15倍。在瑞典约30%的人群携带APOE3/4或4/4基因型，近70%的阿尔茨海默病患者具有这些基因变异，但仍有部分携带者保持认知健康。该基因还与更高谵妄风险相关。
资深作者米沙·齐尔伯特（Misha Zilberter）向ScienceAlert表示："据我们所知，这是首个直接研究APOE4在不同年龄段对神经元功能影响的实验。我们发现年轻小鼠的认知和记忆能力正常时，其脑神经回路已发生根本性改变，且这些变化能预测老年期认知障碍的发生。"
早期海马体过度兴奋与Nell2蛋白线索
在携带APOE4基因的年轻小鼠中，作为大脑记忆中枢的海马体神经元体积更小且异常容易激活，表明神经网络存在过度兴奋性。当研究人员观察低风险APOE3基因型小鼠时，类似过度活跃现象仅出现在老年期，且未引发同等程度的记忆问题。
研究团队聚焦于过度活跃神经元中大量存在的Nell2蛋白。通过抑制Nell2蛋白，他们成功恢复了这些细胞的正常大小和放电模式。黄亚东（Yadong Huang）在ScienceAlert报道中指出："Nell2的突破性意义在于，我们通过降低其水平成功逆转了成年小鼠的疾病表征。这表明神经损伤并非不可逆，即使在疾病进程启动后仍存在干预窗口期。"他展望道："这项研究为理解APOE4如何在年轻时期改变神经元功能以增加认知衰退风险开辟了新路径，也为开发早期阻断APOE4有害影响的疗法奠定了基础。"相关成果已发表于《自然·衰老》。
生活方式、饮食与APOE4：瑞典研究启示
卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institutet）研究团队对2100多名60岁以上无痴呆瑞典人进行了长达15年的追踪研究，成果发表在《美国医学会杂志网络公开版》。该研究探讨了饮食、基因与脑健康的关联。
研究者雅各布·诺尔格伦（Jakob Norgren）在ScienceDaily报告中解释："本研究验证了假设：基于APOE4是进化史上最古老的基因变异（可能出现在人类祖先摄入更多动物性饮食的时期），高肉类摄入或可降低APOE3/4和4/4基因携带者的认知衰退风险。"
研究数据显示：在低肉类摄入人群中，APOE3/4和4/4基因携带者的痴呆风险是非携带者的两倍以上；而在最高肉类摄入组中，这种超额风险消失。诺尔格伦强调："总体肉类摄入量较高的人群认知衰退速度显著更慢且痴呆风险更低，但该效应仅存在于携带APOE3/4或4/4基因变异的人群中。"他特别指出："由于本研究属于观察性研究，现有脑健康饮食研究仍存在空白。结果提示传统饮食建议可能对特定基因人群不利，但对于已知属于该遗传风险群体的人而言，研究带来了希望——通过生活方式改变可能有效调节疾病风险。"
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